NUEVOS COMPUESTOS C-GLICÓSIDOS GEM-DIFLUOROS DERIVADOS DE LA PODOFILOTOXINA, SU PREPARACIÓN Y SUS APLICACIONES.
Compuesto glicoconjugado gem-difluorado de fórmula general I: **(Ver fórmula)**donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado,
bencilo, acetilo, benzoilo, R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo protector alquilo lineal o ramificado, bencilo, benzoilo, acetilo, pivaloilo, trialquilsililo, terciobutildifenilsililo o un grupo acetal, del tipo CR'R'', con R'y R'', idéntico o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, arilo, bencilo, tiofeno, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector alquilo lineal o ramificado, bencilo, benzoilo, acetilo, pivaloilo, trialquilsililo, terciobutildifenilsililo, R4 representa OR''', NGR'GR'', N3, o un ftalamida con R''' representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector alquilo lineal o ramificado, bencilo, benzoilo, acetilo, pivaloilo, trialquilsililo, terciobutildifenilsilio, GR'y GR'', idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, bencilo, benzoilo, acetilo, alquiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, R5 representa un grupo hidroxilo libre o protegido o un halógeno, R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, acetilo, bencilo, PO3H, PO3Na, así como sus derivados en el estado base, de sal de adición a un ácido mineral u orgánico, hidrato o solvento eventualmente farmacéuticamente aceptable
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2007/000697.
Solicitante: INSTITUT NATIONAL DES SCIENCES APPLIQUÉES DE ROUEN (INSA).
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: PLACE EMILE BLONDEL - B.P. 8 76131 MONT SAINT AIGNAN CEDEX FRANCIA.
Inventor/es: QUIRION, JEAN CHARLES, CASTELOT DELIENCOURT-GODEFROY,GERALDINE, AUDOUARD,CHRISTOPHE.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 24 de Abril de 2007.
Fecha Concesión Europea: 22 de Septiembre de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07H3/02 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 3/00 Compuestos que contienen solamente átomos de hidrógeno y radicales sacárido que tienen solamente átomos de carbono, hidrógeno y oxígeno (preparación por hidrólisis de di- o polisácaridos C13; separación o purificación de sucrosa, glucosa, fructosa, lactosa o maltosa C13). › Monosacáridos.
- C07H7/00 C07H […] › Compuestos que contienen radicales no sacárido unidos a radicales sacáridos por un enlace carbono-carbono.
Clasificación PCT:
- A61K31/70 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Hidratos de carbono; Azúcares; Sus derivados (sorbitol A61K 31/047).
- C07H7/00 C07H […] › Compuestos que contienen radicales no sacárido unidos a radicales sacáridos por un enlace carbono-carbono.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
La invención se relaciona con un procedimiento para la síntesis de compuestos C-glicósidos gem-difluorados derivados de la podofilotoxina. Se aplica más particularmente, pero no exclusivamente, a la preparación de compuestos utilizables particularmente en oncología para el tratamiento del cáncer.
**(Ver fórmula)**
10 La podofilotoxina 1 es un lignano aislado de raíces de dos plantas Podophyllum peltatum (América del Norte) y Podophyllum emodi (Asia). Posee una fuerte actividad antimqicótica que inhibe la polimerización de la tubulina. Demasiado tóxica puede ser utilizada en quimioterapia, ha dado nacimiento después de modificaciones estructurales a numerosos compuestos antitumorales. Entre ellos, han emergido derivados glicosilados, compuestos habitualmente menos tóxicos y más
15 hidrosolubles.
**(Ver fórmula)**
Es el caso del etopósido 2 (o VP-16) utilizado particularmente en el tratamiento de cáncer de pulmón en pequeñas células, vejiga, testículos, linfomas, leucemias agudas, sarcomas de Kaposi.
**(Ver fórmula)**
Derivados nitrogenados de la podofilotoxina como el GL-331 5 el NPF 6 o el TOP-53 7 muestran igualmente actividades muy interesantes. Todas estas moléculas derivadas de la estructura demetilopipodofilotoxina son inhibidores de
5 la topoisomerasa II, enzima que cataliza la ruptura y luego la reforma de las 2 horas del ADN. Numerosos documentos presentan diferentes derivados de la podofilotoxina, en particular: -D1: La solicitud de la patente internacional No. WO 01/49693 del 12 de julio 2.001 D2: La patente europea No. EP 0445021 del 4 de septiembre de 1.991 D3: La solicitud de patente americana No. US 5300500 del 5 de abril 1.994
10 D4: La solicitud de patente japonesa No. JP 01197486 del 9 de agosto de 1.989
D5: La publicación científica de DUCA, María et al., “Novel carbamate derivatives cf 4.beta-amino-4'-O-demethyl-4-desoxypodophyllotoxin as inhibitors cf topoisomerase II: synthesis and biological évaluation' ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY, 3(6), 1074-1080 (2005), XP002405787
15 -D6: La publicación científica de ZHANG, FU-MIN et al., "Synthesis and anti-cáncer activity 0f new derivatives cf 4'-demethylepipodophyllotoxin" HUAXUE XUEBAO, 60(4), 720-724 (2002) ; XP009035826
- D7: WANG, ZHIGUANG et al., 'Synthesis and antitumor activity of 4-[.gamma.(alkylamino)propylthio]-4-deoxy-4'-demethylepipodophyllotoxins" ZHONGGUO YIYAO 20 GONGYE ZAZHI , 23(2), 65-8 (1992), XP009074607
Hemos desarrollado la síntesis de compuestos nitrogenados de la podofilotoxina, con una función amida sustituida por un glucósido gem-difluorado. Ahora bien, la técnica anterior conocida no divulga derivados de la podofilotoxina modificados en posición 4 por una serie de grupos carbohidrato-diflorometil-carboxamido diversamente sustituidos, utilizables como compuestos
25 anticancerosos.
El interés del grupo CF2 es además su resistencia frente a los procesos de degradación bioquímicos el hecho que constituye un excelente sustituto del oxígeno. Permite así la síntesis de estructuras no hidrolizables.
Tales compuestos serian utilizables como agentes de quimioterapia en el tratamiento de 30 diferentes tipos de cáncer, ya sea solo o en asociación con otras quimioterapias en el marco de una multiterapia.
3 Las moléculas desarrolladas pertenecen a la serie de los análogos nitrogenados de la podofilotoxina, familia que presenta una importante citotoxicidad. Además la presencia de un glicósido se conoce para mejorar la solubilidad de los solventes acuosos, y disminuir la toxicidad. La utilización de análogos difluorados en posición anomérica del glicósido refuerza además su estabilidad frente a hidrólisis ácido-básicas y sobre todo enzimáticas. Con este fin, la invención propone un compuesto glicoconjugado gem-difluorado de formula general I:
**(Ver fórmula)**
10 en donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, bencilo, acetilo, benzoilo, R1 y R2, idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno o un grupo protector alquilo lineal oramificado, bencilo, benzoilo, acetilo, pivaloilo, 15 trialquilsililo, terciobutildifenilsililo o un grupo acetal, del tipo CRR, con Ry R, idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, arilo, bencilo, triofeno, 20 R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector alquilo lineal o ramificado, bencilo, benzoilo, acetilo, pivaloilo, trialquilsililo, terciobutildifenilsililo, R4 representa OR, NGRGR, N3, o una ftalamida4 con R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector alquilo lineal o ramificado, bencilo, benzoilo, acetilo, pivaloilo, trialquilsililo, terciobutildifenilsililo, GRy GR, idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo lineal o ramificado, 5 bencilo, benzoilo, acetilo, alquiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, R5 representa un grupo hidroxilo libre o protegido o un halógeno, R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, acetilo, bencilo, PO3H, PO3Na, así como sus derivados en el estado de base, de sal de adición con un ácido mineral u orgánico, de hidrato o de solvente eventualmente farmacéuticamente aceptable. 10 Más precisamente un compuesto según la invención podrá tener una formula general II:
**(Ver fórmula)**
en la cual R, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son tal como se definen en la formula I, así como sus derivados en el estado de base, de sal de adición a un ácido mineral u orgánico, de hidrato o de solvente eventualmente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula I y II podrán ser utilizados, por ejemplo para una reacción de reducción de la unción amida, para la síntesis de los compuestos de formula III:
**(Ver fórmula)**
donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, bencilo, acetilo, benzoilo, R1 y R2, idénticos o diferentes,
5 que representan un átomo de hidrógeno
10 alquilo lineal o ramificado, arilo, bencilo, triofeno, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector alquilo lineal o ramificado, bencilo, benzoilo, acetilo, pivaloilo, trialquilsilio, terciobutildifenilsilio, R4 representa OR, NGRGR, N3, o un ftalamida Con R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector alquilo lineal o ramificado, bencilo, benzoilo, acetilo, pivaloilo,trialquilsililo, terciobutildifenilsililo, GRy GR, idénticos o diferentes, que representen un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, bencilo, benzoilo, acetilo, alquiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, R5 representa un grupo hidróxilo libre o protegido o un halógeno, R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, acetilo, bencilo, PO3H, PO3Na, así como sus derivados en el estado de base, de sal de adición a un ácido mineral 25 u orgánico, de hidrato o de solvente eventualmente farmacéuticamente aceptables. 6 En las formulas I a III, los grupos alquilo lineales o ramificados podrán ser grupos que poseen de 1 a 10 átomos de carbono. Los compuestos de formulas generales I a III tal como se definió anteriormente es decir allí comprendidos sus derivados en el estado de base, de sal de adición a un ácido mineral u orgánico, de hidrato o de solvente eventualmente farmacéuticamente aceptable podrán estar presentes bajo diferentes formas galénicas adaptadas a su utilización por ejemplo soluciones o suspensiones inyectables. Un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula I comprende un estado de acoplamiento entre un compuesto de fórmula IV: **(Ver fórmula)** en la cual R6 es tal que se define en la fórmula I y un compuesto de fórmula V: **(Ver fórmula)** 15 En la cual R1, R2, R3, R4, R5 son tales como se definen en la fórmula 1. El dicho compuesto de fórmula IV se obtiene por epimerización y luego sustitución de la función alcohol en posición 4 por un grupo azido reducido posteriormente a amina. 20 El compuesto... o un grupo protector alquilo lineal o ramificado, bencilo, benzoilo, acetilo, pivaloilo, trialquilsililo, terciobutildifenilsililo
Reivindicaciones:
1. Compuesto glicoconjugado gem-difluorado de fórmula general I:
**(Ver fórmula)**
5 donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, bencilo, acetilo, benzoilo, R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno
o un grupo protector alquilo lineal o ramificado, bencilo, benzoilo, acetilo, pivaloilo, 10 trialquilsililo, terciobutildifenilsililo
o un grupo acetal, del tipo CRR,
con Ry R, idéntico o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, arilo, bencilo, tiofeno, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector alquilo lineal o ramificado, bencilo, benzoilo, acetilo, pivaloilo, trialquilsililo, terciobutildifenilsililo, R4 representa OR, NGRGR, N3, o un ftalamida con R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector alquilo lineal o ramificado, bencilo, benzoilo, acetilo, pivaloilo, trialquilsililo, terciobutildifenilsilio, GRy GR, idénticos
o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, bencilo, benzoilo, acetilo, alquiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, R5 representa un grupo hidroxilo libre o protegido o un halógeno, R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, acetilo, bencilo, PO3H, PO3Na, así como sus derivados en el estado base, de sal de adición a un ácido mineral u orgánico, hidrato o solvento eventualmente farmacéuticamente aceptable.
2. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula general II:
En la cual R, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son tales como se definen en la fórmula I, así como sus derivados en el estado de base, de sal de adición a un ácido mineral u orgánico, de hidrato o solvato eventualmente farmacéuticamente aceptable.
3. Compuesto de fórmula general III obtenido por reacción de un compuesto según la reivindicación 1 o 2:
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, bencilo, acetilo, benzoilo, R1 y R2, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno
o un grupo protector alquilo lineal o ramificado, bencilo, benzoilo, acetilo, pivaloilo, trialquilsililo, terciobutildifenilsililo
o un grupo acetal, del tipo CRR, 5 con R y R, idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo lineal o ramificado, arilo, bencilo, tiofeno, R3 representa un átomo de hidrógeno
o un grupo protector alquilo lineal o ramificado, bencilo, benzoilo, acetilo, pivaloilo, trialquilsililo, terciobutildifenilsililo, R4 representa OR, NGRGR, N3, o un ftalamida con R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector alquilo lineal o ramificado, bencilo, benzoilo, acetilo, pivaloilo, trialquilsililo, terciobutildifenilsilio, GRy GR,
idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, bencilo, benzoilo, acetilo, alquiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, R5 representa un grupo hidroxilo libre o protegido o un halógeno, R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, acetilo, bencilo, PO3H, PO3Na, así como sus derivados en el estado de base, de sal de adición a un ácido mineral u orgánico, de hidrato o de solvato eventualmente farmacéuticamente aceptable.
4. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 o 2 para la síntesis de un compuesto de fórmula general III:
**(Ver fórmula)**
donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, bencilo, acetilo, benzoilo, R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno
o un grupo protector alquilo lineal o ramificado, bencilo, benzoilo, acetilo, pivaloilo, trialquilsililo, terciobutildifenilsililo
o un grupo acetal, del tipo CRR, con R y R, idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, arilo, bencilo, tiofeno, R3 representa un átomo de hidrógeno
o un grupo protector alquilo lineal o ramificado, bencilo, benzoilo, acetilo, pivaloilo, trialquilsililo, terciobutildifenilsililo, R4 representa OR, NGRGR, N3, o un ftalamida con R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector alquilo lineal o ramificado, bencilo, benzoilo, acetilo, pivaloilo, trialquilsililo, terciobutildifenilsilio, GRy GR, idénticos
o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, bencilo, benzoilo, acetilo, alquiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, R5 representa un grupo hidroxilo libre o protegido o un halógeno, R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, acetilo, bencilo, PO3H, PO3Na, así como sus derivados en el estado de base, de sal de adición a un ácido
mineral u orgánico, de hidrato o de solvato eventualmente farmacéuticamente aceptable.
5. Procedimiento de preparación de un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende una etapa de acoplamiento entre un compuesto de fórmula IV:
**(Ver fórmula)**
En la cual R6 es tal como se define en la fórmula I y un compuesto de fórmula V:
**(Ver fórmula)**
en la cual R1, R2, R3, R4, R5 son tales como se definen en la fórmula I.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque el dicho compuesto de fórmula IV se obtiene por epimerización y luego sustitución de la función alcohol en posición 4 por un grupo azido reducido ulteriormente en amina.
7. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque el dicho compuesto de fórmula V se obtiene por un compuesto intermediario de fórmula VI:
**(Ver fórmula)**
10 En la cual R1, R2, R3, R4, son tales como se definen en la fórmula I.
8. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque, cuando en el compuesto de fórmula V, como R5 representa un grupo hidroxilo, comprende, además, una oxidación en lactona del compuesto de
15 fórmula VI seguido de una reacción de Reformatsky.
9. Composición, caracterizado porque comprende al menos un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 3.
10. Medicamento que contiene como principio activo al menos un compuesto según una de 20 las reivindicaciones 1 a 3.
11. Utilización de al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de cánceres.
Patentes similares o relacionadas:
Composición para mejorar un parámetro metabólico in vivo, del 19 de Junio de 2019, de Rare Sugar Foods, Llc: Una composición que contiene D-psicosa como ingrediente activo para disminuir el nivel de ácido úrico en un paciente diabético o en una persona prediabética […]
PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR AZÚCARES MONOSACÁRIDOS A PARTIR DE RESIDUO SÓLIDO URBANO, del 30 de Octubre de 2018, de ABENGOA BIOENERGIA NUEVAS TECNOLOGIAS, S.A: Procedimiento para preparar azúcares monosacáridos a partir de residuo sólido urbano. La presente invención se refiere de manera general a sistemas y métodos […]
Procedimiento para producir una solución de azúcar, del 4 de Enero de 2017, de TORAY INDUSTRIES, INC.: Procedimiento para producir un líquido de azúcar, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de filtrar un líquido de azúcar derivado de celulosa a través […]
Material no cariogénico y agente cariostático que contiene D-sorbosa, del 26 de Octubre de 2016, de Matsutani Chemical Industry Co., Ltd: Composición que comprende D-sorbosa como azúcar raro, individualmente o en combinación con Dpsicosa, D-tagatosa, L-fructosa, L-psicosa, L-tagatosa o alitol, […]
Isomerización de azúcares, del 4 de Mayo de 2016, de CALIFORNIA INSTITUTE OF TECHNOLOGY: Un procedimiento para isomerizar el monosacárido glucosa que comprende poner en contacto la glucosa en medio acuoso con un catalizador de zeolita Beta que contiene estaño (Sn) […]
Método y sistema para sacarificación hidrolítica de una biomasa celulósica, del 23 de Marzo de 2016, de KAWASAKI JUKOGYO KABUSHIKI KAISHA: Método de sacarificación hidrolítica de una biomasa celulósica con el uso de recipientes de presión plurales, comprendiendo el método una etapa de carga, una etapa de calentamiento, […]
Método y sistema para sacarificación hidrolítica de una biomasa celulósica, del 16 de Marzo de 2016, de KAWASAKI JUKOGYO KABUSHIKI KAISHA: Método de sacarificación hidrolítica de una biomasa celulósica con el uso de recipientes de presión plurales, comprendiendo el método una etapa de descarga […]
Método y sistema para sacarificación hidrolítica de una biomasa celulósica, del 16 de Marzo de 2016, de KAWASAKI JUKOGYO KABUSHIKI KAISHA: Método de sacarificación hidrolítica de una biomasa celulósica con el uso de recipientes de presión plurales, comprendiendo el método una etapa […]