Uso de un agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA y de un agente inhibidor de la PDE3 para producir una composición farmacéutica que comprende cantidades efectivas de un agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA y de un agente inhibidor de la PDE3 para disminuir los triglicéridos (TG),

en que el agente inhibidor de la reductasa 5 de HMG-CoA es uno o más de dos agentes medicinales seleccionados entre el grupo que consiste en pravastatina, simvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina

Campo técnico

El presente invento se refiere a un agente hipotrigliceridémico que contiene un agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA, que está seleccionado entre el grupo que consiste en pravastatina, simvastatina, fluvastanina, cerivastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina, y un agente inhibidor de la PDE3, como ingredientes activos.

Antecedentes del invento

Las estatinas (agentes inhibidores de la reductasa de HMG-CoA) se administran a pacientes hipercolesterolémicos en los que se espera su alto efecto hipocolesterolémico. Se sabe que el efecto hipotrigliceridémico de las estatinas es incidental, suave (CE Rackley, Clin. Cardiol. 1996;19 (9) : 683-9, etc.), e insuficiente; por lo tanto, se ha sugerido su administración combinada con un agente hipotrigliceridémico. Idealmente, las estatinas deberían de administrarse en combinación con los fibratos que tienen un fuerte efecto hipotrigliceridémico; sin embargo, la administración en combinación de una estatina y un fibrato causa efectos colaterales, por ejemplo un riesgo aumentado de rabdomiolisis principalmente en pacientes con una lesión renal. Correspondientemente, la combinación de las estatinas y de los fibratos debe de administrarse con precauciones.

Una fosfodiesterasa (PDE) es una enzima que hidroliza enlaces fosfodiéster en nucleótidos cíclicos. Hasta la fecha, se han identificado 11 isotipos. La PDE3 es uno de los isotipos de la PDE, que es inhibido por el guanosina monofosfato cíclico (cGMP) y expresado en células tisulares de órganos tales como el corazón y el tubo bronquial, células adiposas, plaquetas, etc. Consiguientemente, se han usado agentes inhibidores de la PDE3 como agentes cardiotónicos y agentes inhibidores de la agregación de las plaquetas.

Para los agentes inhibidores de la PDE3, se informa de un efecto hipotrigliceridémico en una rata diabética cuando se le administra cilostazol (ponencia de conferencia: UEHARA, Kenji y colaboradores Japan Atherosclerosis Society, Congreso de Invierno (1992) resumen, Atherosclerosis 1992, 20 : 824) mientras que el efecto hipotrigliceridémico es inestable en una rata normal (Ministerio de la Salud, el Trabajo y el Bienestar 2003, resumen de una solicitud de Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., que se refiere a la amplificación de la eficacia del cilostazol como prevención de la recaída de un infarto cerebral). De acuerdo con un informe clínico, se disminuye el nivel de los TG (abreviatura de triglicéridos) después de una administración durante 4 semanas a un individuo (bibliografía: MUKOHARA, Nobuhiko y colaboradores, Current Pharmacy; 1990, 8 : 618) o se vuelve a un valor anterior después de una elevación transitoria en una administración durante 24 semanas (bibliografía: DODO Shuji y colaboradores Journal of New Remedies & Clinics. 1996, 45:1837). También, se ha revelado que los niveles de ácidos grasos libres son elevados por una degradación de los TG cuando se administra milrinona por vía intravenosa a una rata (bibliografía: P. Cheung y colaboradores, Metabolism 2003, 52:1496-50). Igual que anteriormente, sin embargo, se ha informado de una acción hipotrigliceridémica, pero no se ha revelado un efecto claro y distinguible.

El efecto principal de los agentes inhibidores de la PDE3 es el de elevar los niveles de AMP cíclico (cAMP) por inhibición de la actividad enzimática de las PDE, fosfodiesterasas. Se ha sabido desde hace más de 30 años que el cAMP que se eleva por administración de un agente inhibidor de la PDE3 induce / activa a las lipasas de lipoproteínas. Es sabido también que el cAMP y derivados estables del mismo, agentes activadores de la sintetasa de cAMP (adenilato ciclasa) y los agentes inhibidores de las PDE tienen los efectos lipófilos (D. Baum y colaboradores, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1976, 151:244-8, y muchas otras citas). En este caso, es sabido que se muestran unos fuertes efectos lipolíticos en un experimento in vitro con tejidos adiposos y células; sin embargo, los efectos lipolíticos no son importantes en un experimento in vivo con animales.

Generalmente, muchos de los pacientes hiperlipidémicos exhiben síntomas de hipertrigliceridemia. Por lo tanto, se ha deseado el desarrollo de un agente para tratar una hiperlipemia, en que el agente disminuye los efectos colaterales mediante una administración combinada de un agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA e induce un efectivo efecto hipotrigliceridémico.

Descripción del invento

Después de haber invertido un considerable esfuerzo en el estudio, los autores del presente invento descubrieron con sorpresa que una administración combinada de un agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA y de un agente inhibidor de la PDE3 mostraba un importante efecto hipogliceridémico en la sangre, y completaron el presente invento.

Correspondientemente, el presente invento se refiere a una composición farmacéutica que comprende un agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA seleccionado entre los que se enumeran en la reivindicación 1 y un agente inhibidor de la PDE3, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, con más detalle una composición farmacéutica para disminuir el nivel de los triglicéridos (TG) en sangre. El presente invento proporciona también una composición farmacéutica que comprende un agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA que está seleccionado entre los que se enumeran (seleccionan) en la reivindicación 1 y un agente inhibidor de la PDE3, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que dicho agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA y dicho agente inhibidor de la PDE3 como los ingredientes activos en una única formulación se administran a un paciente que necesita de ellos, con más detalle el presente invento proporciona una composición farmacéutica para disminuir el nivel de triglicéridos (TG) en sangre. El presente invento proporciona además una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA seleccionado entre los que se enumeran en la reivindicación 1 y un agente inhibidor de la PDE3, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en que la composición se administra concurrentemente o por separado en un cierto intervalo a un paciente que necesita de ella, con más detalle, el presente invento proporciona una composición farmacéutica para disminuir el nivel de triglicéridos (TG) en sangre.

El presente invento se refiere también a un agente hipotrigliceridémico que comprende un agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA seleccionado entre los que se enumeran en la reivindicación 1 y un agente inhibidor de la PDE3. El presente invento proporciona también un agente hipotrigliceridémico que comprende un agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA seleccionado entre los que se enumeran en la reivindicación 1 y un agente inhibidor de la PDE3, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en que dicho agente inhibidor de la HMG-CoA reductasa y dicho agente inhibidor de la PDE3 como los ingredientes activos en una única formulación se administran a un paciente que necesitan de ellos. El presente invento proporciona además un agente hipotrigliceridémico que comprende una cantidad efectiva de un agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA seleccionado entre los que se enumeran en la reivindicación 1 y un agente inhibidor de la PDE3, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en que el agente se administra concurrentemente o por separado en un cierto intervalo a un paciente que necesita de él.

El presente invento proporciona también un método para disminuir la cantidad de triglicéridos (TG) en sangre o para impedir la elevación de la cantidad de triglicéridos (TG) en sangre, que está caracterizado por la administración de una cantidad efectiva de un agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA seleccionado entre los que se enumeran en la reivindicación 1 y un agente inhibidor de la PDE3, concurrentemente o por separado en un cierto intervalo a un paciente que necesita de ellos. El presente invento se refiere también a una composición como se describe en la reivindicación 1 para su uso en un método para disminuir la cantidad del triglicéridos (TG) en sangre o para impedir la elevación de la cantidad de triglicéridos (TG) en sangre, que está caracterizado por la administración de una cantidad efectiva de un agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA y de un agente inhibidor de la PDE3 en una única formulación que comprende dicho agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA y dicho agente inhibidor de la PDE3 como los ingredientes activos, a un paciente que necesita de ella.

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1. Uso de un agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA y de un agente inhibidor de la PDE3 para producir una composición farmacéutica que comprende cantidades efectivas de un agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA y de un agente inhibidor de la PDE3 para disminuir los triglicéridos (TG), en que el agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA es uno o más de dos agentes medicinales seleccionados entre el grupo que consiste en pravastatina, simvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en que el agente inhibidor de la PDE3 es cilostazol.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en que el agente inhibidor de la PDE3 es K-134 ((-)-6-[3-[3-ciclopropil-3[(1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil]ureido]-propoxi]-2-(1H)-quinolina.

10 4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en que el agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA es uno o más de dos agentes medicinales seleccionados entre un grupo que consiste en atorvastatina, rosuvastatina y pitavastationa.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en que el agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA es pitavastatina.

6. Una composición farmacéutica destinada a usarse en un método para disminuir los triglicéridos (TG), que comprende un agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA y un agente inhibidor de la PDE3, y un vehículo

15 farmacéuticamente aceptable, en que el agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA es uno o más de dos agentes medicinales seleccionados entre el grupo que consiste en pravastatina, simvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina.