La invención comprende nuevas sales de Amonafide y su proceso de obtención.

Las sales de la invención comprenden como catión el principio activo Amonafide, un conocido fármaco antitumoral. La novedad y actividad inventiva de la presente invención radica en que el anión de la sal de Amonafide se selecciona entre los ácidos carboxílicos inhibidores del enzima histona desacetilasa, enzima implicado en la proliferación de las células cancerígenas. Otro aspecto de la invención consiste en el uso de las sales de Amonafide con ácidos inhibidores del enzima histona desacetilasa, en la fabricación de medicamentos, composiciones y formulaciones farmacéuticas, útiles en el tratamiento del cáncer

Nuevas de sales de Amonafide.

Ámbito de la invención

La presente invención se adscribe al sector farmacéutico, en concreto a la síntesis de nuevas sales del principio activo Amonafide y a formulaciones farmacéuticas que las contengan. Estas sales son útiles como compuestos anti-tumorales y anti-cancerígenos en general.

Estado de la técnica

El Amonafide es un compuesto químico que ha sido descrito por Braña y col. en Eur. J. Med. Chem 16,207 (1981), en donde se describen la preparación y las propiedades antiproliferativas de una familia nueva de naftalimidas con actividad citotóxica en células HeLa. El Amonafide, como tal, es insoluble en agua, pero puede solubilizarse con cierta facilidad por formación de sales, como han descrito Braña y col. En US5420137. Los contraiones empleados para formar las sales de Amonafide en US5420137 son fisiológica y terapéuticamente inertes. Los ensayos clínicos practicados con el Amonafide en su forma libre para el tratamiento de diferentes tipo de cáncer han resultado infructuosos.

Por otra parte existen descritos en el estado de la técnica toda una serie de ácidos carboxílicos, tales como los ácidos 4-fenilbutírico, o el butírico, por ejemplo, que han presentado unos resultados muy prometedores como inhibidores de la histona desacetilasa, una enzima reguladora la estructura y organización de la cromatina. La desacetilación de las histonas se asocia con el silenciamiento génico y la represión de la transcripción, lo que da lugar a un aumento del crecimiento y de la proliferación de las células neoplásicas. La inhibición de la histona desacetilasa induce el gen supresor tumoral p21 y, como consecuencia, activa la apoptosis e inhibe el crecimiento tumoral. El ácido butírico ha sido descrito, por ejemplo, como un compuesto eficaz en el tratamiento de neoplasmas de tiroide (WO2002/055688); El 4-fenilbutírico se ha descrito (WO2006/059237) como un compuesto eficaz en el tratamiento del cáncer de próstata.

El uso pues de sales Amonafide en el tratamiento del cáncer no es un tema obvio y trivial ya que existen un gran número de ensayos en tipos específicos de tumores en los que la administración de Amonafide, en su forma de ácido libre, ha resultado absolutamente ineficaz, como se ha comentado anteriormente: Adenocarcinoma de páncreas ( Phase II study of amonafide in advanced pancreatic adenocarcinoma. K. Linke et al. Invest. New Drugs 9: 353-356, 1991); cáncer de cervix (Evaluation of Amonafide in cervical cáncer, Phase II. A SWOG Study. V.K. Malviya et al. Am. J. Clin. Oncol. -CCT- 15, 1: 41-44, 1992); cáncer de pulmón (Phase II trial of gallium nitrate, amonafide and teniposide in metastatic non-small cell lung cáncer. A.Y. Chang et al., Invest. New Drugs 13: 137-141, 1995); cáncer de ovario (A gynecologic oncology group Phase II study of Amonafide -NSC 308847- in epithelial ovarían cáncer. R.F. Asbury et al., Am. J. Oncol. -CCT- 16, 6: 529-531, 1993); mieloma (Evaluation of amonafide in refractory and relapsing múltiple myeloma: a Southwest oncology group study. K.H. Hanson et al., 2: 247-250, 1991); sarcoma (Phase II study of amonafide in advanced and recurrent sarcoma patients. R.P. Pérez et al., Invest. New Drugs 10: 99-101, 1992); cáncer colo-rectal (Phase II study of amonafide -Nafidamide, NSC 308847- in advanced colorectal cáncer. P.J. O'Dwyer et al., 9: 65-67, 1991); carcinoma renal (Phase II evaluation of amonafide in renal cell carcinoma. C.S. Higano et al., Invest. New Drugs 9: 361-363, 1991). De todo lo anterior se desprende que el Amonafide, en su forma libre, ha sido ensayado durante años, sin éxito, como un posible agente antineoplásico o anti-tumoral en un variado número de tipos de cáncer en seres humanos, no mostrándose eficaz en ninguno de ellos. La presente invención resuelve ese problema, sintetizando sales de Amonafide en las que el anión que reacciona con el Amonafide para formar la sal, de todos los químicamente posibles, se selecciona de forma muy específica entre los ácidos carboxílicos inhibidores de la histona desactilasa. Dichas sales de Amonafide con ácidos inhibidores de la histona desacetilasa se han mostrado como eficaces agentes anti-tumorales, en toda una serie de ensayos en líneas celulares cancerígenas, ensayos llevados a cabo según los protocolos reconocidos por la Agencia Nacional del Cáncer de los EE.UU..

Existen patentes en las cuales se describen, de forma genérica, la posibilidad de usar sales de amonafide con diferentes ácidos carboxílicos, para el tratamiento de tumores, por ejemplo de mama (US2005/0239816 y WO2003/ 089415), de próstata (US2005/0239816), en leucemia (US2005/0239816 y WO2003/089415) o en cáncer en general (WO2004/004716). Sin embargo en dichas patentes apenas se ejemplifican sales de amonafide otras que el malato en los ensayos antiproliferativos en ellas utilizados y en ninguna de ellas se hace siquiera mención a que el anión utilizado en la formación de la sal de amonafide pueda tener, a su vez y de manera independiente en su forma libre, una acción anti-tumoral por si mismo. No se conoce que el ácido málico inhiba la enzima histona desacetilasa, por lo que las sales de Amonafide con dicho ácido carboxílico como anión, no forman parte de la presente invención.

Breve descripción de la invención

En la presente invención se emplea una nueva aproximación terapéutica que mejora la acción del Amonafide sobre el paciente, mediante el empleo de ácidos para la formación de sales de Amonafide, ácidos, como los anteriormente descritos, que han mostrado algún tipo de aplicación en la clínica, particularmente ácidos inhibidores de la histona desacetilasa. La formación de una sal de Amonafide tiene sentido por tanto ya que se asocian en una sola molécula dos mecanismos antiproliferativos, conformando un mecanismo potenciado antiproliferativo de células malignas.

La presente invención consiste pues en una invención de selección del estado de la técnica constituido por las sales de Amonafide con ácidos carboxílicos. La selección no es arbitraria basada en un ensayo de prueba y error, sino que, de forma inventiva, se han seleccionado como aniones formadores de la sal de Amonafide, ácidos orgánicos que, a su vez, presentan, debido a su acción específica inhibitoria de la enzima histona desacetilasa, una acción antiproliferativa de células tumorales, que potencia el efecto citotóxico que el Amonafide presenta sobre dichas mismas células malignas.

Al constituir la sal, el Amonafide y el ácido carboxílico inhibidor de la histona desacetilasa, se unen mediante un enlace iónico. Dicho enlace en agua o medio acuoso se disocia equimolecularmente, por lo que para cada mol de sal de Amonafide, tenemos un mol, respectivamente, en sangre o en la propia célula, de cada uno de los agentes antitumorales que la conforman, esto es: el propio Amonafide o el ácido inhibidor de la histona desacetilasa.

Estas sales de la invención, además, son utilizables para preparar composiciones farmacéuticas tales como formulaciones orales o inyectables, sin presentar los inherentes problemas de acidez extrema que suelen presentar las sales de Amonafide y que las hacen poco apropiadas para ser galénicamente formuladas.

La presente invención tiene por objeto nuevas sales de Amonafide de fórmula I:

I

donde n puede ser 1 ó 2, X^- es el anión que proviene de un ácido inhibidor de la enzima histona desacetilasa.

Como aniones preferidos en la invención se seleccionan los ácidos carboxílicos aromáticos, como el 4-fenilbutírico, los alquilos lineales, como el butírico o los ramificados como el di-n-propilacético. Ello da origen, dependiendo del valor de n, a sales tales como, entre otras: 4-fenilbutirato de Amonafide, di 4-fenilbutirato de Amonafide, butirato de Amonafide, di butirato de Amonafide, di-n-propilacetato de Amonafide, el Di di-n-propilacetato de Amonafide.

Estas sales presentan un gran interés como inhibidores de ciertas formas de leucemia en humanos y en ciertos tumores sólidos, como los de mama y próstata. Por consiguiente, otro objeto de la presente invención es el uso de las sales de Amonafide de fórmula I en la fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento del cáncer.

Otro objeto de la presente invención es un nuevo proceso de síntesis de las nuevas sales de Amonafide de fórmula I. Dicho proceso consiste en la reacción,...

1. Sales de Amonafide de Fórmula I;

I

donde n puede ser 1 ó 2, X^- es un anión que proviene de un ácido inhibidor de la enzima histona desacetilasa.

2. Sales de amonafide según la reivindicación 1 en el que el anión inhibidor de la enzima histona desacetilasa se selecciona entre: el ácido butírico, el ácido fenilbutírico y el ácido di-n-propilacético.

3. 4-Fenilbutirato de Amonafide, según la fórmula 1 donde n es 1 y X^- es el anión del ácido 4-fenilbutírico.

4. Di 4-fenilbutirato de Amonafide, según la fórmula 1 donde n es 2 y X^- es el anión del ácido 4-fenilbutírico.

5. Di-n-propilacetato de Amonafide, según la fórmula 1 donde n es 1 y X^- es el anión del ácido di-n-propilacético.

6. Di di-n-propilacetato de Amonafide, según la fórmula 1 donde n es 2 y X^- es el anión del ácido di-n-propilacético.

7. Butirato de Amonafide, según la fórmula 1 donde n es 1 y X^- es el anión del ácido butírico.

8. Procedimiento de preparación de sales de Amonafide de fórmula I:

donde n puede ser 1 ó 2, X^- es un anión que consiste en un ácido inhibidor de la enzima histona desacetilasa, caracterizado porque se hace reaccionar directamente el Amonafide con cantidades, al menos, equimoleculares de un ácido inhibidor del enzima histona desacetilasa, en el seno de un disolvente inerte.

9. Procedimiento según la reivindicación 8 caracterizado porque se hace reaccionar directamente el Amonafide con 1 equivalente del ácido 4-fenilbutírico en el seno de un disolvente inerte.

10. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque se hace reaccionar directamente el Amonafide con 2 equivalentes del ácido 4-fenilbutírico en el seno de un disolvente inerte.

11. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque se hace reaccionar directamente el Amonafide con cantidades equimoleculares del ácido butírico en el seno de un disolvente inerte.

12. Procedimiento de preparación según la reivindicación 8, caracterizado porque se hace reaccionar directamente el Amonafide con 2 equivalentes del ácido butírico en el seno de un disolvente inerte.

13. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque se hace reaccionar directamente el Amonafide con cantidades equimoleculares del ácido di-n-propilacético en el seno de un disolvente inerte.

14. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque se hace reaccionar directamente el Amonafide con 2 equivalentes del ácido di-n-propilacético en el seno de un disolvente inerte.

15. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el disolvente inerte es cloruro de metileno.

16. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el disolvente inerte es etanol.

17. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el disolvente inerte es cloroformo.

18. Composición farmacéutica que comprende al menos una sal de Amonafide de la reivindicación 1 y cualquier excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

19. Composición farmacéutica según la reivindicación 18 que se presenta en forma de disolución inyectable.

20. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 18 o 19 que comprende además al menos un segundo principio activo, preferentemente otro antitumoral.

21. Un procedimiento de preparación de formulaciones farmacéuticas caracterizado por mezclar al menos una sal del Amonafide de fórmula I con cualquier excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

22. Un procedimiento según la reivindicación 21 caracterizado porque la formulación comprende además, al menos un segundo principio activo, preferentemente otro anti-tumoral.

23. Uso de las sales de Amonafide de fórmula I,

donde n puede ser 1 ó 2, X^- es un anión que proviene de un ácido inhibidor de la enzima histona desacetilasa, en la fabricación de medicamentos útiles para el tratamiento del cáncer.

24. Uso según la reivindicación 23 en que los medicamentos fabricados son especialmente indicados en el tratamiento de un tipo de cáncer seleccionado entre: leucemia, tumores sólidos, en particular en tumores de mama y próstata, cáncer de ovario, cáncer de cerviz, cáncer de pulmón y cáncer de colon.

25. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 24 en que el medicamento fabricado opcionalmente contiene, al menos, un segundo principio activo, particularmente, al menos, un segundo compuesto anti-tumoral.