Procedimiento in vitro para la previsión de la respuesta ovárica como respuesta a la inducción de ovulación en un sujeto que requiere inducción de ovulación,

que comprende: (a) determinar el nivel de la sustancia inhibidora mulleriana (MIS) en el suero en una muestra obtenida en un sujeto; (b) comparar el nivel de MIS en suero que se ha determinado con un estándar que correlaciona el nivel de MIS en suero con el número de oocitos obtenido después de la inducción de la ovulación; y (c) determinar la respuesta ovárica esperada

DERECHOS DEL GOBIERNO

La presente invención fue financiada en parte por la Subvención del Instituto Nacional de la Salud AG15425. El gobierno puede tener ciertos derechos sobre esta invención.

REFERENCIAS CRUZADAS A SOLICITUDES RELACIONADAS

La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional US nº de serie 60/313.545, presentada en 20 de Agosto de 2001.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al campo de la tecnología reproductiva, biología de desarrollo y molecular y a la evaluación de la situación reproductiva de la mujer. En particular, la invención da a conocer nuevos métodos para la predicción y monitorización de la respuesta de la mujer a tratamientos de fertilidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

A lo largo de esta solicitud o al final de la misma se hace referencia a diferentes publicaciones o patentes para

resultado el funcionamiento anormal del sistema reproductivo humano. Se define como la incapacidad de

concebir después de un año de relación sexual sin protección o la incapacidad de llevar a cabo un embarazo con un nacimiento vivo. De acuerdo con los Centro de Control de Enfermedades (CDC), 2,1 millones de parejas casadas sufren de infertilidad, o de otros estados que dificultan su capacidad para tener hijos y se estima que 6,1 millones de mujeres en edad de reproducción en los Estados Unidos son infértiles.

La fertilidad de la mujer empieza a disminuir muchos años antes del inicio de la menopausia, a pesar de ciclos ovulatorios regulares continuados. Si bien no hay una definición precisa de la edad reproductiva avanzada en las mujeres, la infertilidad es más prevalente después de los 35 años. Dado que el promedio de la edad en la que se tienen hijos ha aumentado a lo largo de los últimos treinta años, a medida que un mayor número de mujeres ha realizado estudios y carreras superiores, un número sin precedentes de mujeres habrán alcanzado sus últimos años reproductivos en el momento en el que se encuentren preparadas para crear familias. Como consecuencia, muchas requerirán la ayuda de tratamientos para la fertilidad a efectos de concebir un hijo. Con pacientes que desean invertir miles de dólares en tratamientos para cumplir sus sueños de crear una familia, la infertilidad ha pasado a ser un negocio de dos mil millones de dólares anuales en USA.

A excepción de la donación de oocitos, todos los tratamientos de fertilidad actualmente existentes para mujeres incapaces de concebir de manera natural dependen de

la reserva ovárica de la mujer. El término “reserva

ovárica” se refiere al suministro habitual por parte de la mujer de un cierto número de folículos ováricos y a la calidad de los oocitos y está asociado íntimamente al potencial reproductivo. En general, cuanto mayor es el número de óvulos restantes, mayores son las probabilidades de concepción. Inversamente, una reserva ovárica baja disminuye notablemente las probabilidades de concepción del paciente. Al aumentar la edad de la mujer, su suministro de óvulos gradualmente se declina a lo largo del tiempo hasta que los óvulos se agotan en la menopausia. Incluso antes del nacimiento, los óvulos de la mujer empiezan a disminuir en cuanto a número. La gran mayoría de oocitos se pierden después del primer mes de vida intrauterina, cuando se ha informado de un máximo de unos siete millones de óvulos. En el nacimiento, ambos ovarios contienen alrededor de un millón de folículos primordiales. La vida reproductiva empieza aproximadamente con 0,5 millones de folículos primordiales en la menarquia. Después de ello, tiene lugar la pérdida de folículos a una proporción fija de unos 1000 por mes, acelerándose más allá de los 35 años. El número de óvulos continúa disminuyendo al aumentar la edad de la mujer hasta que no subsisten óvulos en el momento de la menopausia.

El aspecto más importante de la disminución de la reserva ovárica y de la disminución asociada de potencial reproductivo es que su inicio es muy variable. La función ovárica es única para cada individuo, tanto en el número de años de comportamiento reproductivo máximo como también en

el inicio y avance de su disminución. Algunas mujeres con

ciclos menstruales normales tendrán dificultades en concebir al final de los veinte años o inicio de los treinta. A causa de la elevada variabilidad individual de la situación ovárica, es vitalmente importante para los clínicos el evaluar la reserva ovárica de una paciente infértil. En realidad, la evaluación de la reserva ovárica de una mujer es uno de los sectores más críticos en la evaluación de infertilidad de pacientes a cualquier edad. Las mujeres con una reserva ovárica disminuida experimentan respuestas disminuidas a la inducción de ovulación, requieren mayores dosis de gonadotropina, tienen tasas de cancelación de ciclo IVF (Fertilización In Vitro) más elevadas y experimentan tasas de embarazo menores a lo largo del IVF.

Los métodos de los que se dispone en la actualidad para evaluar la reserva ovárica pueden ser clasificados en pruebas dinámicas y pruebas pasivas. El objetivo de ambos sistemas consiste en proporcionar información respecto a la calidad y cantidad de los oocitos a efectos de evaluar si una mujer es candidata para un determinado proceso de tratamiento de infertilidad. La prueba pasiva estándar en cuanto a reserva ovárica consiste en la medición de FSH de suero basal y estradiol en el día 3 del ciclo menstrual. Un nivel FSH anticipado de fase folicular menor de 10 mlU/ml y un nivel de estradiol menor de 80 pg/ml se considera típicamente indicativo de una reserva ovárica normal, si bien se han indicado valores de corte para FSH más elevados del orden de 20 a 25 mlU/ml por la utilización de

diferentes estándares de referencia de ensayo FSH. Es

difícil establecer valores absolutos que definan lo elevados que pueden ser los niveles de FSH debido a variaciones en las evaluaciones de laboratorio y métodos de tratamiento. Además, la mujeres con valores de línea base dentro de valores normales pueden tener reservas disminuidas y en el momento de una elevación del nivel de FSH es evidente que podría ser demasiado tarde para ellas para conseguir un embarazo o para tener un tratamiento de fertilidad. Algunas mujeres con FSH normal pueden desconocer por completo que su reserva ovárica está disminuyendo de manera continuada y se sienten tranquilizadas con un falso sentimiento de seguridad con respecto a sus perspectivas de empezar una familia. Otras pruebas pasivas de la reserva ovárica se encuentran en curso de investigación, pero no se han recomendado todavía para uso clínico de rutina a causa de los datos limitados de los que se dispone sobre su valor de pronóstico. Como contraste a las mediciones estáticas de la reserva ovárica, la prueba de ataque con citrato de clomifeno (CCCT) es un sistema dinámico. Su objetivo es el de estimular el ovario para iniciar la producción de óvulos como respuesta al medicamento de fertilidad clomifeno. Si bien la prueba de ataque con citrato de clomifeno se considera en general que es más exacto que la prueba FSH de suero basal, ninguna de las pruebas de las que se dispone actualmente ha mostrado reflejar de manera exacta la reserva ovárica.

Fallat M. E. y otros, Fertility and Sterility, Mayo 1997, vol. 67, nº5, páginas 962-965, describe que los

niveles de MIS en suero se obtienen en el tiempo de la

recuperación de oocitos, es decir, después de haber iniciado el tratamiento con el agonista de hormona liberadora de gonadotropina. Por lo tanto, no es posible la predicción de la respuesta de una mujer al tratamiento de la infertilidad con el método que se describe en dicho documento.

Teniendo en cuenta lo anterior, es evidente, por lo tanto, que existe la necesidad de conseguir métodos más exactos y fiables para la predicción y control de la respuesta de una mujer al tratamiento de la infertilidad. Además, un nuevo método que impidiera el agotamiento de la reserva ovárica sería altamente deseable en el sector de la tecnología reproductiva.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La figura 1 muestra una comparación de grupos de mujeres de ≤6 con respecto a ≥11 oocitos recuperados. Las mujeres de los dos grupos tenían edades similares y sus valores...

1. Procedimiento in vitro para la previsión de la respuesta ovárica como respuesta a la inducción de ovulación en un sujeto que requiere inducción de ovulación, que comprende:

(a) determinar el nivel de la sustancia inhibidora mulleriana (MIS) en el suero en una muestra obtenida en un sujeto;

(b) comparar el nivel de MIS en suero que se ha determinado con un estándar que correlaciona el nivel de MIS en suero con el número de oocitos obtenido después de la inducción de la ovulación; y

(c) determinar la respuesta ovárica esperada.

2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la respuesta ovárica es objeto de predicción durante la inducción de la ovulación.

3. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la respuesta ovárica es objeto de predicción antes de la inducción de la ovulación.

4. Procedimiento, según la reivindicación 1, que comprende además la evaluación del riesgo de aparición de síndrome de hiperestimulación ovárica a causa de la inducción de la ovulación al comparar dicho nivel de MIS en suero con un nivel estándar.

5. Procedimiento, según la reivindicación 4, en el que el riesgo de aparición de síndrome de hiperestimulación ovárica es evaluado durante la inducción de ovulación.

6. Procedimiento, según la reivindicación 4, en el que el riesgo de aparición del síndrome de

hiperestimulación ovárica es evaluado antes de la inducción de la ovulación.