MÉTODO PARA TRATAR CÁNCER RESISTENTE A GEFITINIB.

Composición farmacéutica que comprende un inhibidor irreversible del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para su uso en el tratamiento de cáncer resistente a gefitinib y/o erlotinib mediante un método,

que comprende las etapas de: a. monitorizar la evolución de un cáncer en un sujeto en un punto de tiempo tras haber iniciado el sujeto tratamiento con gefitinib y/o erlotinib, en el que la evolución del cáncer es indicativa de cáncer que es resistente al tratamiento con gefitinib y/o erlotinib; y b. administrar la composición farmacéutica al sujeto que tiene un cáncer que es resistente al tratamiento con gefitinib y/o erlotinib

ANTECEDENTES

Los cánceres de células epiteliales, por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de ovarios, cáncer del bazo, cáncer testicular, cáncer del timo, etc., son enfermedades caracterizadas por crecimiento acelerado, anómalo de células epiteliales. Este crecimiento acelerado provoca inicialmente que se forme un tumor. Finalmente, puede producirse también metástasis a diferentes sitios de órganos. Aunque se han realizado avances en el diagnóstico y tratamiento de diversos cánceres, estas enfermedades todavía dan como resultado una mortalidad significativa.

El cáncer de pulmón sigue siendo la principal causa de muerte por cáncer en países industrializados. Los cánceres que comienzan en los pulmones se dividen en dos tipos principales, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de pulmón de células pequeñas, dependiendo de cómo aparecen las células bajo un microscopio. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, y carcinoma de células grandes) se extiende generalmente a otros órganos más lentamente de lo que lo hace el cáncer de pulmón de células pequeñas. Aproximadamente el 75 por ciento de casos de cáncer de pulmón se clasifican como cáncer de pulmón de células no pequeñas (por ejemplo, adenocarcinomas), y el otro 25 por ciento son cáncer de pulmón de células pequeñas. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es la principal causa de muertes por cáncer en los Estados Unidos, Japón y Europa occidental. Para los pacientes con enfermedad avanzada, la quimioterapia proporciona un beneficio modesto en la supervivencia, pero al coste de toxicidad significativa, lo que subraya la necesidad de agentes terapéuticos que se dirijan específicamente a las lesiones genéticas críticas que impulsan el crecimiento tumoral (Schiller JH et al., N Engl J Med, 346: 92-98, 2002).

El receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una proteína unida a membrana de 170 kilodalton (kDa) expresada en la superficie de células epiteliales. EGFR es un miembro de la familia de receptores de factores de crecimiento de proteína tirosina cinasas, una clase de moléculas reguladoras del ciclo celular. (W. J. Gullick et al., 1986, Cancer Res., 46:285-292). EGFR se activa cuando su ligando (o bien EGF o bien TGF-) se une al dominio extracelular, dando como resultado la autofosforilación del dominio tirosina cinasa intracelular del receptor (S. Cohen et al., 1980, J. Biol. Chem., 255:4834-4842; A. B. Schreiber et al., 1983, J. Biol. Chem., 258:846-853).

EGFR es el producto proteico de un oncogén promotor del crecimiento, erbB o ErbB1, que es sólo un miembro de una familia, es decir, la familia ERBB de protooncogenes, que se cree que desempeña papeles fundamentales en el desarrollo y la evolución de muchos cánceres humanos. En particular, se ha observado aumento de la expresión de EGFR en cáncer de mama, vejiga, pulmón, cabeza, cuello y estómago así como glioblastomas. La familia ERBB de oncogenes codifica para cuatro receptores transmembrana relacionados estructuralmente, concretamente, EGFR, HER-2/neu (erbB2), HER-3 (erbB3) y HER-4 (erbB4). Clínicamente, se ha notificado que la amplificación del oncogén ERBB y/o sobreexpresión del receptor en tumores se correlaciona con la recidiva de la enfermedad y un mal pronóstico del paciente, así como con receptividad a la terapia. (L. Harris et al., 1999, Int. J. Biol. Markers, 14: 815; y J. Mendelsohn y J. Baselga, 2000, Oncogene, 19:6550-6565).

EGFR está compuesto por tres dominios principales, concretamente, el dominio extracelular (ECD), que está glicosilado y contiene el bolsillo de unión a ligando con dos regiones ricas en cisteína; un dominio transmembrana corto y un dominio intracelular que tiene actividad tirosina cinasa intrínseca. La región transmembrana une el dominio de unión a ligando con el dominio intracelular. El análisis de la secuencia de aminoácidos y ADN, así como los estudios de formas no glicosiladas de EGFR, indican que la estructura principal proteica de EGFR tiene una masa de 132 kDa, con 1186 residuos de aminoácido (A. L. Ullrich et al., 1984, Nature, 307:418-425; J. Downward et al., 1984, Nature, 307:521-527; C. R: Carlin et al., 1986, Mol. Cell. Biol., 6: 257-264; y F. L. V. Mayes y M. D. Waterfield, 1984, The EMBO J., 3:531-537).

La unión de EGF o TGF- a EGFR activa una ruta de transducción de señales y da como resultado proliferación celular. La dimerización, los cambios conformacionales y la internalización de las moléculas de EGFR funcionan transmitiendo señales intracelulares que conducen a la regulación del crecimiento celular (G. Carpenter y S. Cohen, 1979, Ann. Rev. Biochem., 48:193-216). Las alteraciones genéticas que afectan a la regulación de la función de receptores de factores de crecimiento, o que conducen a la sobreexpresión del receptor y/o ligando, dan como resultado proliferación celular. Además, se ha determinado que EGFR desempeña un papel en la diferenciación celular, potenciación de la movilidad celular, secreción de proteínas, neovascularización, invasión, metástasis y resistencia de células cancerosas a agentes quimioterápicos y radiación. (M. J. Oh et al., 2000, Clin. Cancer Res., 6:4760-4763).

Se ha identificado una variedad de inhibidores de EGFR, incluyendo varios ensayos clínicos ya en curso para el tratamiento de diversos cánceres. Para un resumen reciente, véase de Bono, J. S. y Rowinsky, E. K. (2002), “The ErbB Receptor Family: A Therapeutic Target For Cancer”, Trends in Molecular Medicine, 8, S 19-26.

Un conjunto de dianas prometedoras para la intervención terapéutica en el tratamiento del cáncer incluye los elementos del eje HER-cinasa. Frecuentemente, están regulados por incremento en tumores epiteliales sólidos de, a modo de ejemplo, la próstata, el pulmón y la mama, y también están regulados por incremento en tumores de glioblastoma. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un elemento del eje HER-cinasa, y ha sido la diana de elección para el desarrollo de varias terapias contra el cáncer diferentes. Los inhibidores de EGFR tirosina cinasa (EGFR-TKI) están entres estas terapias; dado que se requiere la fosforilación reversible de residuos de tirosina para la activación de la ruta de EGFR. En otras palabras, los EGFR-TKI bloquean un receptor de superficie celular responsable de desencadenar y/o mantener la ruta de señalización celular que induce crecimiento y división de células tumorales. Específicamente, se cree que estos inhibidores interfieren con el dominio cinasa de EGFR, denominado HER-1. Entre los EGFR-TKI más prometedores están tres series de compuestos: quinazolinas, piridopirimidinas y pirrolopirimidinas.

Dos de los compuestos más avanzados en el desarrollo clínico incluyen gefitinib (compuesto ZD1839 desarrollado por AstraZeneca UK Ltd.; disponible con el nombre comercial IRESSA; a continuación en el presente documento “IRESSA”) y erlotinib (compuesto OSI-774 desarrollado por Genentech, Inc. y OSI Pharmaceuticals, Inc.; disponible con el nombre comercial TARCEVA; a continuación en el presente documento “TARCEVA”); ambos han generado resultados clínicos alentadores. El tratamiento del cáncer convencional tanto con IRESSA como con TARCEVA implica la administración oral, diaria de no más de 500 mg de los respectivos compuestos. En mayo de 2003, IRESSA se convirtió en el primero de estos productos que alcanzaba el mercado de los Estados Unidos, cuando se aprobó para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado.

IRESSA es una quinazolina activa por vía oral que funciona inhibiendo directamente la fosforilación de tirosina cinasa sobre la molécula de EGFR. Compite por el sitio de unión a adenosina trifosfato (ATP), lo que conduce a la supresión del eje HER-cinasa. El mecanismo exacto de la respuesta de IRESSA no se entiende completamente, sin embargo, estudios sugieren que la presencia de EGFR es un prerrequisito necesario para su acción.

Una limitación significativa en el uso de estos compuestos es que los receptores de los mismos pueden desarrollar una resistencia a sus efectos terapéuticos tras responder inicialmente a la terapia, o pueden no responder a EGFRTKI en ningún grado medible en absoluto. La tasa de respuesta a EGFR-TKI varía entre diferentes grupos étnicos. En el extremo inferior de los pacientes que responden a EGFR-TKI, en algunas poblaciones, sólo el 10-15 por ciento de pacientes con cáncer... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende un inhibidor irreversible del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para su uso en el tratamiento de cáncer resistente a gefitinib y/o erlotinib mediante un método, que comprende las etapas de:

a. monitorizar la evolución de un cáncer en un sujeto en un punto de tiempo tras haber iniciado el sujeto tratamiento con gefitinib y/o erlotinib, en el que la evolución del cáncer es indicativa de cáncer que es resistente al tratamiento con gefitinib y/o erlotinib; y

b. administrar la composición farmacéutica al sujeto que tiene un cáncer que es resistente al tratamiento con gefitinib y/o erlotinib.

2. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que el inhibidor irreversible de EGFR se selecciona del grupo que consiste en EKB-569, HKI-272 y HKI-357.

3. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que el inhibidor irreversible de EGFR se une a la cisteína 773 de EGFR.

4. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que la evolución del cáncer se monitoriza mediante inspección visual del cáncer.

5. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en la que la inspección visual del cáncer es por medio de rayos X, tomografía computerizada o IRM.

6. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que la evolución del cáncer se monitoriza mediante detección de biomarcadores tumorales.

7. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que la monitorización de la evolución de un cáncer comprende comparar el cáncer en un segundo punto de tiempo con el cáncer en un primer punto de tiempo, en la que el segundo punto de tiempo está después del primer punto de tiempo, en la que el primer punto de tiempo es antes o después de la iniciación del tratamiento con gefitinib y/o erlotinib, en la que el aumento del crecimiento del cáncer indica evolución del cáncer.

8. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 7, en la que en puntos de tiempo adicionales se compara el cáncer con puntos de tiempo anteriores.

9. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que el cáncer es cáncer de células epiteliales.

10. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que el cáncer es cáncer gastrointestinal, cáncer de próstata, cáncer de ovarios, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer del sistema nervioso, cáncer de riñón, cáncer de retina, cáncer de piel, cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer genitourinario y cáncer de vejiga.

11. Inhibidor irreversible de EGFR para su uso en el tratamiento de cáncer resistente a gefitinib y/o erlotinib, mediante un método que comprende las etapas de:

a. administrar gefitinib y/o erlotinib a un sujeto con cáncer;

b. monitorizar la evolución del cáncer del sujeto; y

c. administrar al sujeto el inhibidor irreversible de EGFR tras la indicación de evolución del cáncer.

12. Inhibidor irreversible de EGFR para su uso según la reivindicación 11, seleccionándose el inhibidor irreversible de EGFR del grupo que consiste en EKB-569, HKI-272 y HKI-357.

13. Inhibidor irreversible de EGFR para su uso según la reivindicación 11, uniéndose el inhibidor irreversible de EGFR a la cisteína 773 de EGFR.

14. Inhibidor irreversible de EGFR para su uso según la reivindicación 11, en el que la evolución del cáncer se monitoriza mediante inspección visual del cáncer.

15. Inhibidor irreversible de EGFR para su uso según la reivindicación 14, en el que la inspección visual del cáncer es por medio de rayos X, tomografía computerizada o IRM.

16. Inhibidor irreversible de EGFR para su uso según la reivindicación 11, en el que la evolución del cáncer se monitoriza mediante detección de biomarcadores tumorales.

17. Inhibidor irreversible de EGFR para su uso según la reivindicación 11, en el que la monitorización de la evolución de un cáncer comprende comparar el cáncer en un segundo punto de tiempo con el cáncer en un primer punto de tiempo, en el que el segundo punto de tiempo es después del primer punto de tiempo, en el que el primer punto de tiempo es antes o después de la iniciación del tratamiento con gefitinib y/o erlotinib, en el que el aumento del crecimiento del cáncer indica evolución del cáncer.

18. Inhibidor irreversible de EGFR para su uso según la reivindicación 17, en el que se compara el cáncer en puntos de tiempo adicionales con puntos de tiempo anteriores.

19. Inhibidor irreversible de EGFR para su uso según la reivindicación 11, en el que el cáncer es cáncer de células epiteliales.

20. Inhibidor irreversible de EGFR para su uso según la reivindicación 11, en el que el cáncer es cáncer gastrointestinal, cáncer de próstata, cáncer de ovarios, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer del sistema nervioso, cáncer de riñón, cáncer de retina, cáncer de piel, cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer genitourinario y cáncer de vejiga.

21. Inhibidor irreversible de EGFR para su uso según la reivindicación 11, administrándose el inhibidor irreversible de EGFR simultáneamente con un inhibidor reversible de EGFR.

22. Inhibidor irreversible de EGFR para su uso según la reivindicación 21, siendo el inhibidor reversible de EGFR gefitinib o erlotinib.

23. Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto con un cáncer que tiene una mutación en EGFR (SEQ ID NO: 1), en la que la mutación es la sustitución de una treonina por una metionina en la posición 790; y comprendiendo la composición farmacéutica un inhibidor irreversible de EGFR.

24. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 23, en la que el inhibidor de EGFR se selecciona del grupo que consiste en EKB-569, HKI-272 y HKI-357.

25. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 23, en la que el inhibidor irreversible de EGFR se une a la cisteína 773.

26. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 23, en la que el cáncer es cáncer de células epiteliales.

27. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 23, en la que el cáncer es cáncer gastrointestinal, cáncer de próstata, cáncer de ovarios, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer del sistema nervioso, cáncer de riñón, cáncer de retina, cáncer de piel, cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer genitourinario y cáncer de vejiga.

28. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 2 ó 24, en la que el inhibidor de EGFR comprende HKI-272.

29. Inhibidor irreversible de EGFR para su uso según la reivindicación 12, comprendiendo el inhibidor irreversible de EGFR HKI-272.