FOTOFÉRESIS EXTRACORPÓREA EN COMBINACIÓN CON TRATAMIENTO ANTI-TNF.

Fotoféresis extracorpórea en combinación con tratamiento anti-TNF Antecedentes La presente solicitud se refiere a tratamiento de trastornos relacionados con el sistema inmune. Las enfermedades autoinmunes implican activación inapropiada de células inmunitarias que son reactivas contra tejidos propios. Estas células inmunitarias promueven la producción de citocinas y autoanticuerpos implicados en la patología de las enfermedades. Otras enfermedades que implican linfocitos T incluyen Enfermedad de Injerto frente a Hospedador (GVHD) que tiene lugar en el contexto de transplante. En GVDH los linfocitos T del donante rechazan los tejidos y órganos del receptor organizando un ataque contra el cuerpo del receptor. Un huésped de otras enfermedades implica desregulación del sistema inmune del huésped. Algunas se tratan mejor con productos farmacéuticos, algunas con productos biológicos, otras con tratamientos tales como fotoféresis extracorpórea, y aún otras tienen otras opciones de tratamiento muy limitadas. La fotoféresis extracorpórea (ECP) ha estado mostrando ser una terapia efectiva en ciertas enfermedades mediadas por linfocitos T. En el caso de GVHD, se ha usado fotoféresis como un tratamiento en asociación con pomada triamciclolona tópica, antifúngicos, antivirales, antibióticos, inmunoglobulinas y metotrexato. La ECP se ha usado también con agentes inmunosupresores tales como micofenolato de mofetilo, tacrolimus, prednisona, ciclosporina, hidroxicloroquina, esteroides, FK-506 y talidomida para cGVHD y cGVHD refractaria. Para transplantes de órganos sólidos, ECP se ha usado en conjunción con agentes inmunosupresores para reducir el número de episodios de rechazo de aloinjerto agudo asociado con aloinjertos renales y transplantes cardiacos. Por ejemplo, ECP se ha usado con OKT3 y/o los agentes inmunosupresores prednisona, azatioprina, y ciclosporina para revertir rechazo de aloinjerto renal agudo. La ECP también se ha usado con ciclofosfamida, irradiación corporal fraccionada total y etopósido para el transplante de médula alogénica para leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielode crónica, linfoma no de Hodgkin, o grave anemia aplásica. A pesar del uso de la combinación actual de ECP con otos agentes terapéuticos, sigue existiendo la necesidad de una combinación de ECP con un agente concomitante para tratar pacientes que tienen enfermedades mediadas por el sistema inmune, hipersensibilidades atópicas o GVDH, donde los tratamientos existentes no son tan efectivos como podrían ser de otro modo o pueden tener efectos secundarios graves o son difíciles de administrar a los niveles en los que cada tratamiento se administra por sí mismo. Los monocitos y macrófagos segregan factor de necrosis tumoral (TNF-) en forma de una citocina en respuesta a endotoxina u otros estímulos. TNF- es un homotrímero soluble de subunidades proteicas de 17 kD. Células distintas de monocitos o macrófagos también fabrican TNF-. Por ejemplo, las líneas celulares tumorales no monocíticas humanas producen TNF. TNF- ha estado implicado en enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, infecciones virales, bacterianas y parasitarias, malignidades, y/o enfermedades neurogenerativas y es un objetivo útil para terapia biológica específica en enfermedades, tales como artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. La administración de anticuerpos como un tratamiento no ha estado libre de problemas. Por ejemplo, usar un antagonista de TNF-, en algunos casos, ha contribuido a la aparición de graves infecciones. Reducir la dosificación de tales sustancias reduciría complicaciones del tratamiento. El uso exitoso de antagonistas de TNF tal como infliximab y etanercept en combinación con metotrexato (MTX) se ha comunicado para tratamiento de artritis y varios de estos agentes están actualmente aprobados por agencias reguladoras para este uso. Aunque estos agentes han sido un gran paso adelante en el tratamiento de artritis, por una diversidad de razones hay una minoría sustancial de pacientes quienes bien no responden o bien responden débilmente a estos agentes. Aún quedan asuntos de tratamiento difíciles para pacientes con artritis reumatoide. Muchos tratamientos actuales tienen una alta incidencia de efectos secundarios o no pueden evitar completamente la progresión de la enfermedad. Aunque agentes tales como metotrexato, esteroides y otros agentes quimioterapéuticos tienen una larga historia de uso en el tratamiento de diversas enfermedades inmunológicas, incluyendo artritis reumatoide, los pacientes que usan estos compuestos pueden tener efectos tóxicos principales, tales como anormalidades hepáticas, pulmonares, renales y de la médula ósea. Los pacientes que usan estos compuestos pueden tener también efectos secundarios menores tales como estomatitis, malestar, náuseas, diarrea, dolores de cabeza y alopecia suave; sin embargo, éstos se pueden tratar con suplemento de folato. Así, hay una necesidad de tratamiento de combinación más seguro para artritis con antagonista de TNF además de los productos actualmente aprobados. Redei y col., "Salvage therapy with infliximab for patients with severe acute and chronic GVHD", Blood, vol. 98, n.º: 11. Parte 1, página 399a, describe la administración de infliximab a una dosis de 10 mg/kg y la administración de (PUVA) (psolareno + tratamiento de rayos UVA -un tratamiento in vitro-). Couriel y col., "Infliximab for the treatment of graft-versus-host disease in allogeneic transplant recipients: an update", Blood, vol. 96, n.º: 11. Parte 1, página 400A, describe la administración de Infliximab a 10 mg/kg y la terapia de salvamento adicional incluyendo fotoféresis. Rook y col., "Photopheresis: Clinical applications and mechanism of action" Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings, vol. 4, n.º.: 1, páginas 85-90 resume el uso de fotoféresis para tratar linfoma de linfocito T cutáneo, rechazo de aloinjerto y enfermedad autoinmune. Sumario de la invención ES 2 365 463 T3 La presente invención proporciona un producto combinado que comprende: a) una población de células ex vivo que ha sido sometida a un tratamiento inductor de la apoptosis\ex vivo y 2 b) infliximab en una dosis que no exceda de 3 mg/kg, para administración combinada, simultánea o secuencial a un paciente para tratar una enfermedad autoinmune o para la mejora de uno o más síntomas de la misma. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende infliximab para usar en un procedimiento para tratar un paciente con un trastorno autoinmune o la predisposición a un trastorno autoinmune en el que dicho procedimiento comprende analizar al paciente para determinar si el paciente tiene un trastorno autoinmune, y administrar infliximab en una dosis que no exceda de 3 mg/kg y ECP si tal paciente tiene un trastorno autoinmune o una predisposición a tal trastorno. La invención proporciona un producto para un tratamiento mejorado para GVHD y otros trastornos relacionados inmunitarios permitiendo dosis más bajas de inhibidor de TNF- (y así bajar toxicidad), tiempo de prolongación entre infusiones e incrementar la eficacia tanto del tratamiento celular (por ejemplo, ECP) como del inhibidor de TNF-. Descripción detallada de la invención ES 2 365 463 T3 Los términos "sujeto" o "paciente" se usan intercambiablemente y se refieren a un animal, preferentemente a un mamífero y más preferentemente a un ser humano. Un "población celular" incluye generalmente un tipo celular encontrado en sangre. El término puede incluir uno o más tipos de células sanguíneas, específicamente, los glóbulos rojos, las plaquetas, y los glóbulos blancos. Una población celular puede comprender subtipos de glóbulos blancos, por ejemplo, linfocitos T, células dendríticas, linfocitos B, etc. En una realización, una población celular puede comprender una mezcla o reserva de tipos celulares. Alternativamente, una población celular puede comprender un tipo sustancialmente purificado de células, por ejemplo, linfocitos T o células dendríticas. "Procedimiento de ECP" o "ECP" se refiere a fotoféresis extracorpórea, también conocida como fototerapia extracorpórea. Es un tratamiento de una población de células que se ha sometido a luz UVA y a un compuesto fotoactivable. Preferentemente la población de células es de un órgano o tejido; más preferentemente, la población de las células es una parte de sangre; y lo más preferentemente, la población de células es una capa leucoplaquetaria. ECP se usa algunas veces para referirse a un procedimiento en el que una población celular se ha sometido a un procedimiento inductor de apoptosis con luz UVA en presencia de un agente de reticulación de DNA tal como un psoraleno (preferentemente, 8-MOP). Los efectos secundarios que se refieren en esta especificación son los efectos... [Seguir leyendo]

a) una población de células ex vivo que ha sido sometida a un tratamiento de inducción de apoptosis ex vivo; y b) infliximab en una dosis que no excede de 3 mg/kg, c) para administración combinada, simultánea o secuencial a un paciente para usar en tratar una enfermedad autoinmune o en mejorar uno o más síntomas de la misma. 2. El producto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, para administración simultánea. 3. El producto para usar de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la población de células se obtiene a partir de una porción de sangre. 4. El producto para usar de acuerdo con la reivindicación 3, en el que las células son leucocitos autólogos. 5. El producto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la población de células se ha sometido a un tratamiento de inducción de apoptosis que es un procedimiento de fotoféresis extracorpórea (ECP) que emplea un compuesto fotoactivable conjuntamente con luz de una longitud de onda que activa dicho compuesto fotoactivable. 6. El producto para usar de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el compuesto fotoactivable es un psoraleno y la luz es UVA. 7. El producto para usar de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el psoraleno es 8-metoxipsoraleno (8-MOP). 8. El producto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usar en tratar lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, tiroidosis, enfermedad de injerto frente a hospedador, escleroderma, diabetes mellitus, enfermedad de Graves; sarcoidosis, enfermedad inflamatoria crónica del intestino, colitis ulcerosa y patología de Crohn. 9. El producto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usar en tratar enfermedad de injerto frente a hospedador. 10. El producto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usar en administración a un receptor de transplante. 11. El producto para usar de acuerdo con la reivindicación 10, en el que los componentes a) y b) se adaptaron para administrarse de acuerdo con un programa seleccionado del grupo constituido por dos días, una semana antes del transplante; tres días, una semana antes de recoger dicho transplante; dos días a la semana durante dos semanas antes del transplante; y tres días a la semana durante tres semanas antes del transplante. 12. El producto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicha población de células es una población autóloga obtenida del paciente antes de un transplante y en el que el producto comprende adicionalmente una segunda población de células autólogas obtenidas del paciente después de que dicho paciente ha recibido dicho transplante, en el que dicha segunda población de células se ha sometido a un tratamiento inductor de la apoptosis. 13. El producto para usar de acuerdo con la reivindicación 12, en el que los componentes a) y b) se adaptaron para administrarse de acuerdo con un programa seleccionado del grupo constituido por dos días, una semana antes de que dicho receptor reciba dicho implante; tres días, una semana antes de que dicho receptor reciba dicho implante; dos días a la semana durante dos semanas antes de que dicho receptor reciba dicho implante; y tres días a la semana durante tres semanas antes de que dicho receptor reciba dicho implante; y la etapa c) se lleva a cabo de acuerdo con un programa seleccionado del grupo constituido por semanalmente, mensualmente, dos veces al mes, tres veces al mes, cada dos meses, cada tres meses, cada seis meses y anualmente. 14. Una composición que comprende infliximab para usar en un procedimiento para tratar un paciente con un trastorno autoinmune o la predisposición para un trastorno autoinmune, comprendiendo dicho procedimiento, analizar al paciente para determinar si el paciente tiene un trastorno autoinmune y administrar infliximab en una dosis que no exceda de 3 mg/kg y ECP si tal paciente tiene un trastorno autoinmune o una predisposición a tal trastorno.