Un compuesto de la Fórmula IA, en la que Y 1A e Y 1B son -NH(R x );

R x es independientemente R 2 ; R 2 es (a) etilo sustituido con C(=O)OR 4 , en el que R 4 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, m­ butilo i-butilo, s-butilo, t-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-1-butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3­ metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,3-dimetil-2-butilo, 3,3-dimetil-2-butilo, vinilo, alilo, ciclopentenilo, 5-hexenilo, etinilo o propargilo; (b) propilo sustituido con C(=O)OR 4 , en el que R 4 es un alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono o un alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; o (c) metilo sustituido con 2 R 3 , siendo un R 3 -R 5 W 3 y el otro R 3 C(-O)OR 4 ; R 4 es un alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono o un alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; R 5 es metileno; W 3 es fenilo; o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos y composiciones de los mismos, útiles para tratar infecciones víricas, en particular virus del papiloma humano.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El virus del papiloma humano (HPV) es una de las infecciones transmitidas sexualmente más prevalentes en el mundo. Existen más de 100 tipos diferentes del HPV, siendo inocuas la mayor parte de las mismas. No obstante, existen aproximadamente 30 tipos que se transmiten a través del contacto sexual. Algunos tipos del HPV provocan verrugas genitales, que aparecen como protuberancias simples o múltiples en las áreas genitales de hombres y mujeres, incluidas la vagina, el cuello uterino, la vulva (superficie exterior de la vagina), el pene y el recto. Sin embargo, muchas personas infectadas por el HPV no tienen síntomas.

Mientras que la mayoría de los subtipos de HPV dan como resultado lesiones benignas, ciertos subtipos pueden conducir a lesiones más serias. Las infecciones anogenitales que surgen del HPV-16 y del HPV-18, aunque son menos comunes que del HPV6 y del HPV-11, son las que están asociadas más frecuentemente con lesiones precancerosas en tejidos cervical y anal, llamadas displasias. Los pacientes con displasias son frecuentemente asintomáticos y pueden descubrir su lesión únicamente después de una exploración. Las displasias de alto grado, si se dejan sin tratar, pueden transformarse en tejidos cancerosos. Las lesiones de bajo grado pueden revertirse espontáneamente, mientras que otras pueden progresar hasta lesiones de alto grado. El HPV-16 y el HPV-18 son los que están asociados más frecuentemente con displasias, aunque otros varios subtipos del HPV transformantes están también asociados con las displasias. Estudios recientes indican que el 89 % de los varones homosexuales positivos al VIH pueden estar infectados con estos subtipos de alto riesgo del HPV. Es también más probable que los pacientes positivos al VIH estén infectados simultáneamente con múltiples subtipos del HPV, lo que está asociado con un riesgo superior de progresión de la displasia.

Las verrugas genitales son la enfermedad transmitida sexualmente más común en el mundo, y son más prevalentes en personas de 17-33 años de edad. El HPV-6 y el HPV11 son responsables de casi el 90 % de todas las verrugas genitales, pero están asociados raramente con crecimientos neoplásicos. De acuerdo con la American Social Health Association (asociación estadounidense de salud social), al menos 20 millones de personas en los Estados Unidos están actualmente infectadas con el HPV, teniendo lugar anualmente 5,5 millones de nuevos casos de infecciones de HPV transmitidas sexualmente. Las verrugas genitales probablemente producen protuberancias indoloras con picor situadas sobre o cerca de los genitales, pero sin tratamiento, pueden progresar desarrollándose en forma de coliflores más pronunciados y más grandes. Aproximadamente dos tercios de personas que tienen contacto sexual con una persona infectada con verrugas desarrollarán verrugas dentro de tres meses tras el contacto. La regresión espontánea de las verrugas genitales ocurre en el 10-20 % de los casos de verrugas genitales. No obstante, incluso si una lesión se revierte, la recurrencia de verrugas genitales es común con un 50 % de recurrencia después de un año. Como resultado de las lesiones de aspecto desagradable, el tratamiento de las verrugas genitales es común.

La evidencia en las últimas dos décadas ha conducido a una amplia aceptación de que la infección por HPV es necesaria, aunque no suficiente, para el desarrollo del cáncer cervical. La presencia del HPV en el cáncer cervical es estimada en un 99,7%. Se piensa que el cáncer anal tiene una asociación similar entre la infección por el HPV y el desarrollo de la displasia anal y el cáncer anal, como es el caso con el cáncer cervical. En un estudio de pacientes negativos al VIH con cáncer anal, se encontró infección por el HPV en el 88 % de los cánceres anales. En los Estados Unidos en el año 2003, se pronostican 12.200 nuevos casos de cáncer cervical y 4.100 muertes por cáncer cervical junto con 4.000 nuevos casos de cáncer anal y 500 muertes por cáncer anal. Mientras que la incidencia de cáncer cervical ha disminuido en las últimas cuatro décadas debido a la generalización de los exámenes médicos, la incidencia del cáncer anal se está incrementado. El incremento en la incidencia del cáncer anal puede ser atribuido en parte a infección por el VIH ya que los pacientes positivos al VIH tienen una mayor incidencia de cáncer anal que la población general. Mientras que el cáncer anal tiene una incidencia de 0,9 casos por 100.000 en la población general, el cáncer anal tiene una incidencia de 35 casos por 100.000 en la población masculina homosexual y 70-100 casos por 100.000 en la población masculina homosexual positiva al VIH. De hecho, debido a la alta prevalencia de la displasia anal entre pacientes infectados por el VIH y una tendencia creciente de los cánceres anales, las directrices de la USPHA/IDSA del 2003 para el tratamiento de enfermedades oportunistas en pacientes positivos al VIH incluirán las directrices de tratamiento para pacientes diagnosticados con displasia anal.

No existe curación conocida para el HPV. Existen tratamientos para las verrugas genitales, aunque éstas frecuentemente desaparecen incluso sin tratamiento. El procedimiento de tratamiento depende de factores tales como tamaño y la localización de las verrugas genitales. Entre los tratamientos utilizados están, la crema Imiquimod, solución antimicótica de podofilina al 20 por ciento, solución de podofilox al 0,5 por ciento, crema de 5-fluorouracilo al 5 por ciento y ácido tricloroacético. El uso de podofilina o podofilox no es recomendado para mujeres embarazadas, debido a que éstos son absorbidos por la piel y pueden provocar defectos de nacimiento. El uso de la crema de 5-fluorouracilo tampoco está recomendado para mujeres embarazadas. Las verrugas genitales pequeñas pueden ser típicamente eliminadas mediante congelamiento (criocirugía), quemaduras (electrocauterización) o tratamiento con láser. Las verrugas grandes que no responden a otro tratamiento pueden tener que ser eliminadas mediante cirugía. Se ha sabido que las verrugas genitales regresan después de la eliminación física, en esos casos se ha utilizado el α-interferón para inyectarlo directamente en estas verrugas. No obstante, el α-interferón es caro y su uso no reduce la velocidad de regresión de las verrugas genitales.

R. Snoeck, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002, 3356-3361, evaluó la capacidad de inhibir el crecimiento de virus de la vacuna de una serie de derivados de fosfonatos de nucleósidos acíclicos en monocapas de células epiteliales y los derivados más potentes se analizaron en los cultivos organotípicos. K.A. Keith y col., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2003, 2193-2198, evaluó la capacidad de inhibir la replicación de virus de la vacuna o de virus de la viruela bovina de una serie de fosfonatos de nucleósidos (análogos a cidofovir, adefovir y tenofovir) en células de cultivo de tejidos.

N.D. Christensen y col., Antiviral Research 48 (2000), 131-142, analizó la actividad en vivo contra el virus del papiloma de una serie de análogos de nucleósido y encontró que algunos de los mismos tienen una actividad potente.

El documento US 2003/0072814 da a conocer una composición farmacéutica tópica para el tratamiento de verrugas que contiene fosfonatos de nucleósidos y otros análogos de nucleósidos como compuestos activos.

Por tanto, sigue existiendo la necesidad no satisfecha de un tratamiento eficaz contra el HPV. Se han descubierto ahora, sorprendentemente, compuestos que satisfacen esta necesidad y que también proporcionan otros beneficios.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un compuesto de fórmula IA

**(Ver fórmula)**

IA

en la que Y1A e Y1B son -NH(Rx); Rx es independientemente R2; R2 es

(a) etilo sustituido con C(=O)OR4, siendo R4 metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, i-butilo, sbutilo, t-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1butilo, 2-metil-1-butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,3-dimetil-2-butilo, 3,3-dimetil-2-butilo, vinilo, alilo, ciclopentenilo, 5-hexenilo, etinilo o propargilo;

(b) propilo sustituido con C(=O)OR4, siendo R4 un alquilo de...

1. Un compuesto de la Fórmula IA,

**(Ver fórmula)**

en la que Y1A e Y1B son -NH(Rx); 15 Rx es independientemente R2; R2 es

(a) etilo sustituido con C(=O)OR4, en el que R4 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, mbutilo i-butilo, s-butilo, t-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-1-butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,3-dimetil-2-butilo, 3,3-dimetil-2-butilo, vinilo, alilo, ciclopentenilo, 5-hexenilo, etinilo o propargilo;

(b) propilo sustituido con C(=O)OR4, en el que R4 es un alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono o un alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; o (c) metilo sustituido con 2 R3, siendo un R3 -R5W3 y el otro R3 C(-O)OR4; R4 es un alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono o un alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; R5 es metileno; W3 es fenilo;

o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. .

2. El compuesto según la reivindicación 1, siendo seleccionado de entre:

**(Ver fórmula)**

(a)

**(Ver fórmula)**

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

3. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula

4. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. La composición de la reivindicación 5, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal

5 farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad eficaz de al menos otro agente antivírico y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. El uso de un compuesto de Fórmula IA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores,

**(Ver fórmula)**

20 en la que Y1A e Y1B son -NH(Rx); Rx es independientemente R2; R2 es

(a) etilo sustituido con C(=O)OR4;

(b) propilo sustituido con C(=O)OR4; o 25 (c) metilo sustituido con 2 R3, en el que un R3 es -R5W3 y el otro R3 es C(-O)OR4;

R4 es un alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono

o un alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono;

R5 es metileno; 30 W3 es fenilo.

8. El uso según la reivindicación 7 en la que el compuesto de fórmula IA está seleccionado de entre:

**(Ver fórmula)**

(a)

**(Ver fórmula)**

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

9. El uso según la reivindicación 7 en la que el compuesto de fórmula I está seleccionado de:

10. El uso según la reivindicación 7 en la que el compuesto de fórmula I está seleccionado de:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

11. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que el

medicamento comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula IA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad eficaz de al menos un agente antivírico y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el que dicho medicamento es una composición en gel o una composición de ungüento.

13. Un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó 7 a 12 para su uso en un procedimientos para el tratamiento de tumores.