Una composición farmacéutica, que comprende: decitabina y un compuesto de ciclodextrina solvatada en un disolvente acuoso que comprende al menos 60% v/v de agua

Campo de la invención

Esta invención se refiere en general a formulaciones farmacéuticas de decitabina que contienen un compuesto de ciclodextrina, y procedimientos de preparación y uso de las formulaciones farmacéuticas para tratar diversas enfermedades y afecciones, tales como cáncer y trastornos hematológicos.

Antecedentes de la invención

Unos pocos nucleósidos de azacitosina, tales como 5-aza-2'-desoxicitidina (también llamada decitabina) y 5azacitidina (también llamada azacitidina), se han desarrollado como antagonista de su nucleósido natural, 2'desoxicitidina y citidina, respectivamente. La única diferencia estructural entre la azacitosina y la citosina es la presencia de un nitrógeno en la posición 5 del anillo de citosina en la azacitosina frente a un carbono en esta posición para citosina.

Se pueden distinguir dos formas isómeras de decitabina. El anómero β es la forma activa. Los modos de descomposición de decitabina en solución acuosa son (a) conversión del anómero β activo al anómero α inactivo (Pompon et al. (1987) J. Chomat 388:113-122); (b) escisión de anillo del anillo de aza pirimidina formando N(formilamidina)-N'-β-D-2'desoxi-(ribofuranosil)-urea (Mojaverian and Repta (1984) J. Pharm. Pharmacol. 36: 728. 733); y (c) formulación posterior de compuestos de guanidina (Kissinger y Stenm (1986) J. Chomat. 353: 309 -318).

La decitabina posee múltiples características farmacológicas. A un nivel molecular, es dependiente de la fase de S para la incorporación en ADN. A un nivel celular, la decitabina puede inducir diferenciación celular y ejercer toxicidad hematológica. A pesar de tener una corta semivida in vivo, la decitabina tiene una excelente distribución en tejido (Van Groeningen CJ, et al. (1986) Cancer Res. 46: 4831 -4836; y Chabot GG y Momparler RL (1990) Proceedings of the Workshop on 5-aza-2'deoxicitidine (Momparler RL y De Vos D. eds), publicación PCH, p. 105 115).

Una de las funciones de la decitabina es su capacidad de inhibir específicamente y potencialmente la metilación de ADN. La metilación de citosina a 5-metilcitosina se produce a nivel de ADN. Dentro de la célula, la decitabina se convierte primero en su forma activa, la 5-aza-desoxicitidina fosforilada, por desoxicitidina quinasa que principalmente se sintetiza durante la fase S del ciclo celular. La afinidad de la decitabina para el sitio catalítico de desoxicitidina quinasa es similar al sustrato natural, desoxicitidina. Momparler et al. (1985) 30:287 -299. Después de la conversión a su forma trifosfato por la desoxicitidina quinasa, decitabina se incorpora en el ADN de replicación a una velocidad similar a la del sustrato natural, dCTP. Bouchard y Mompaler (1983) Mol. Pharmacol.

24: 109 -114.

La incorporación de la decitabina en la hebra de ADN tiene un efecto de hipometilación por inversión de hipermetilación aberrante característica de cáncer como una enfermedad. Cada clase de células diferenciadas tiene su propio patrón de metilación. Después de la duplicación cromosómica, con el fin de conservar este patrón de metilación, la 5-metilcitosina sobre la hebra parental sirve para dirigir la metilación sobre la hebra de ADN hija complementaria. La sustitución del carbono en la posición 5 de la citosina por un nitrógeno interfiere con este proceso normal de mutilación de ADN. El reemplazo de la 5-metilcitosina por decitabina en un sitio específico de metilación produce una inactivación irreversible de la ADN metiltransferasa, presumiblemente debido a la formación de un enlace covalente entre la enzima y la decitabina. Juttermann et al. (1994) Proc. Natl. Acad. ScL USA 91:11797-11801. Por inhibición específicamente de la ADN metiltransferasa, la enzima requerida para la metilación, la metilación aberrante de los genes supresores de tumor se podría impedir.

La decitabina se suministra comúnmente en forma de un polvo liofilizado estéril para inyección, conjuntamente con sal de tamponación, tal como fosfato diácido de potasio, y modificador de pH, tal como hidróxido de sodio. Por ejemplo, la decitabina se suministra por SuperGen, Inc., en forma de polvo liofilizado envasado en viales de vidrio de 20 ml, que contienen 50 mg de la decitabina, fosfato diácido de potasio monobásico, e hidróxido de sodio. Cuando se reconstituye con 10 ml de agua estéril para inyección, cada ml contiene 5 mg de la decitabina, 6,8 mg de KH3PO4, y aproximadamente 1,1 mg de NaOH. El pH de la solución resultante es 6,5 -7,5. La solución reconstituida se puede además diluir hasta una concentración de 1,0 ó 0,1 mg/ml en fluidos de infusión fríos, es decir, 0,9% de Cloruro sódico; o 5% de Dextrosa; o 5% de Glucosa; o Ringer lactada. Los viales no abiertos se almacenan típicamente a temperatura ambiente (2 -25°C; 32 -77°F), en el envase original.

La decitabina se administra lo más típicamente a pacientes por inyección, tal como una inyección i. v en embolado, infusión i.v. continua, o infusión i.v. Similar a la decitabina, azacitidina también se formula como solución acuosa y se administra al paciente por vía intravenosa inerte. De acuerdo con estudios clínicos de axacitidina, infusiones de mayor duración o continuas eran más eficaces que las de poca duración. Santini et al. (2001) Ann. Int. Med. 134: 573 -588. Sin embargo, la duración de infusión i.v. está limitada por la descomposición/inestabilidad de la decitabina o azacitidina y la baja solubilidad de los fármacos en soluciones acuosas. La presente invención proporciona soluciones innovadoras a tales problemas.

Sumario de la invención

La presente Invención proporciona formulaciones de kits de decitabina y procedimientos de uso de la decitabina para prevenir o tratar diversas enfermedades o afecciones. De acuerdo con la invención, la decitabina se formula con un compuesto de ciclodextrina, solvatada en disolvente acuoso que comprende al menos 60% v/v de agua. El planteamiento innovador obvia los problemas asociados a las formulaciones acuosas clínicas actuales de la decitabina o 5-azacitidina en tampón fosfato, tales como inestabilidad química, almacenamiento inconveniente y transporte, y malestar de los pacientes debido a las infusiones frías.

En un aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, que comprende: la decitabina y un compuesto de ciclodextrina, preferiblemente en forma sólida. La composición puede además comprender sal tampón, ácido, álcali, y / o excipiente. Tras la disolución en solución acuosa, la decitabina forma un complejo con el compuesto de ciclodextrina. La composición farmacéutica puede estar en diversas formas farmacéuticas adecuadas para administración, a un sujeto animal por vía oral, parenteral, tópica, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposómica, mediante inhalación, por vía vaginal, intraocular, mediante administración local (por ejemplo por catéter o dilatador vascular permanente), por vía subcutánea, intraadiposa, intraarticular, o intratecal. La composición farmacéutica está solvatada con disolvente acuoso y es adecuada para la administración al sujeto por vía intravenosa, intramuscular, o subcutánea.

La decitabina puede estar en la forma de sal, preferiblemente sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales incluyen, pero no se limitan a sal farmacéuticamente aceptable preparada a partir de un ácido inorgánico o un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar entre clases de ácidos orgánicos, alifáticos, cicloallifáticos, aromáticos, arilalifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, maleico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxisulfónico, pantoténico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, mesílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algénico, β-hidroxibutírico, malónico, galáctico, y galacturónico. Preferiblemente, el ácido se selecciona entre el grupo que consta de clorhídrico, L-Láctico, acético, fosfórico, (+)-Ltartárico, cítrico, propiónico, butírico, hexanoico, L-aspártico, L-glutámico, succínico, EDTA, maleico, metanosulfónico, HBr, HF, HI, nítrico, nitroso, sulfúrico, sulfuroso, fosforoso, perclórico, clórico, ácido cloroso, ácido carboxílico, ácido sulfónico, ácido ascórbico, carbónico,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica, que comprende:

decitabina y un compuesto de ciclodextrina solvatada en un disolvente acuoso que comprende al menos 60% v/v de agua.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la decitabina está en la forma de sal farmacéuticamente aceptable.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en la que la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo que consta de ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en la que la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo que consta de ácido alifático, cicloallifático, aromático, arilalifático, heterocíclico, carboxílico, fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, maleico, embónico, metanosulfónico, etanosulfónico, 2hidroxisulfónico, pantoténico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, mesílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algénico, β-hidroxibutírico, malónico, galáctico, galacturónico, ácido L-Láctico, acético, (+)-L-tartárico, cítrico, butírico, hexanoico, L-aspártico, L-glutámico, succínico, EDTA, maleico, ácido metanosulfónico, HBr, HF, HI, nítrico, nitroso, sulfúrico, sulfuroso, fosforoso, perclórico, clórico, cloroso, ácido carboxílico, ácido sulfónico, ácido ascórbico, carbónico, fumárico, ácido etanosulfónico, 2-hidroxisulfónico, y toluenosulfónico.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto de ciclodextrina es amorfo o cristalino.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto de ciclodextrina es un compuesto de α-, β-o γ-ciclodextrina amorfo.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto de ciclodextrina es un compuesto de ciclodextrina alquilado o hidroxialquilado.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto de ciclodextrina se selecciona entre el grupo que consta de derivados hidroxipropilo, hidroxietilo, glucosilo, maltosilo y maltotriosilo de β-ciclodextrina, carboxiamidometil-β-ciclodextrina, carboximetil-β-ciclodextrina hioroxipropil-β-ciclodextrina y dietilamino-βciclodextrina.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto de ciclodextrina es un derivado sulfoalquil éter de ciclodextrina.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto de ciclodextrina se selecciona entre el grupo que consta de sal sódica de sulfobutil éter de β-ciclodextrina mono-, tetra y hepta-sustituida.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto de ciclodextrina es sal sódica de 7 sulfobutil éter de β-ciclodextrina o CAPTISOL.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la cantidad de la decitabina en la composición farmacéutica está entre 0,1 y 200 mg por ml de disolvente.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la cantidad de la decitabina en la composición farmacéutica está entre 2 y 50 mg por ml de disolvente

14. La composición de la reivindicación 1, en la que la relación de peso de la decitabina al compuesto de ciclodextrina está en un intervalo entre 1:1 y 1:5000.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la relación de peso de la decitabina al compuesto de ciclodextrina está en el intervalo entre 1:1 y 1:200.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la relación de peso de la decitabina al compuesto de ciclodextrina está en un intervalo entre 1:5 y 1:50.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el disolvente acuoso comprende al menos 90% de agua.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el disolvente acuoso comprende al menos 98% de agua.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el disolvente acuoso además comprende proplenglicol glicerina, polietilenglicol, o una combinación de los mismos.

20. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende además un agente de acidificación añadido a la composición en una proporción tal que la composición tiene un pH resultante entre aproximadamente 4 y 8.

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en la que el agente de acidificación es un ácido orgánico.

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 21, en la que el ácido orgánico se selecciona entre el grupo que consta de ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido fórmico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido glutámico, ácido succínico, ácido aspártico, ácido diatrizoico , y ácido acético.

23. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en la que el agente es un ácido inorgánico.

24. La composición farmacéutica de la reivindicación 23, en la que el ácido inorgánico se selecciona entre el grupo que consta de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y ácido nítrico.

25. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en la que el agente de acidificación es ácido ascórbico a una concentración de 0,01 -0,2 mg/ml del disolvente

26. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende además un excipiente seleccionado entre el grupo que consta de sorbitol, lactosa, y dextrosa.

27. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, siendo la composición al menos 80% estable tras almacenamiento a 2 -8ºC durante 5, 10, 15, 24, horas, o 2, 4, 7, 14, 21, 28, o más días

28. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, siendo la composición farmacéutica al menos 95% estable tras almacenamiento a 2 -8°C durante 5, 10, 15, 2 4 horas, o 2, 4, 7, 14, 21, 28 o más días.

29. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, siendo la composición al menos 80% estable tras almacenamiento a 20-25°C durante 5, 10, 15, 24 o 2, 5, 14, 21, 28 o más días.

30. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, siendo la composición farmacéutica al menos 95% estable tras almacenamiento a 20 -25°C durante 5, 10, 15, 24 horas, o 2, 5, 7, 14, 21, 28 o más días.

31. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento:

disolver la decitabina y un compuesto de ciclodextrina en un disolvente acuoso que comprende al menos 60% v/v de agua,

32. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 31, en el que el disolvente acuoso además comprende una sal tampón

33. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 32, siendo la sal tampón fosfato potásico.

34. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 31, que además comprende: la adición de un agente de acidificación a la solución que contiene la decitabina y el disolvente de manera que el pH de la solución resultante esté entre pH 4 y pH 8.

35. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 31, que además comprende: la adición de un agente de acidificación a la solución que contiene la decitabina y de manera que el pH de la solución resultante está entre pH 5,5 y pH 6,8.

36. Un recipiente esterilizado que comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 1.

37. El recipiente de la reivindicación 36, siendo el recipiente un vial, jeringa, o ampolla.

38. El recipiente de la reivindicación 36, conteniendo el recipiente entre 1 y 50 ml de la composición farmacéutica.

39. Un kit que comprende la decitabina en una forma sólida y un diluyente acuoso que comprende un compuesto de ciclodextrina y al menos 60% v/v de agua.

40. El kit de la reivindicación 39, en el que la decitabina está contenida en un primer recipiente en el kit y el diluyente acuoso está contenido en un segundo recipiente en el kit.

41. Un kit que comprende:

un primer recipiente que contiene decitabina y un compuesto de ciclodextrina; y

un segundo recipiente que contiene un diluyente acuoso que comprende al menos 60% agua .

42. Kit de la reivindicación 41, comprendiendo el diluyente acuoso además sal tampón.

43. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada entre el grupo que consta de tumores benignos, cáncer, trastornos hematológicos, aterosclerosis, lesiones del tejido corporal debidas a cirugía, cicatrización de heridas anormal, angiogénesis anormal, produciéndose fibrosis de tejido, trastornos de locomoción repetitivos, trastornos de tejidos que no están altamente vascularizados y respuestas proliferativas asociadas a trasplantes de órganos.

44. Uso de acuerdo con la reivindicación 43, que contiene la composición farmacéutica para administración por vía oral, parenteral, tópica, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposómica, mediante inhalación, por vía vaginal, intraocular, mediante administración local, subcutánea, intraadiposa, intraarticular, o intratecal.

45. Uso de acuerdo con la reivindicación 43, siendo la composición farmacéutica para administración por vía intravenosa, intramuscular, o subcutánea.

46. Uso de acuerdo con la reivindicación 43, la composición farmacéutica además se diluye con un diluyente acuoso antes de la administración al paciente.

47. Uso para la reivindicación 46, siendo el diluyente acuoso infusión y la composición farmacéutica diluida para infusión intravenosa.

48. Uso de acuerdo con la reivindicación 46, en el que la dilución se realiza 10 h, 2h, 1 h, 30 min, 10 min, 5 min o menos antes de la administración al paciente.

49. Uso de acuerdo con la reivindicación 43, en el que dicho medicamento es para administración con un agente terapéutico distinto de la decitabina.

50. Uso de acuerdo con la reivindicación 49, en el que el agente terapéutico se selecciona entre el grupo que consta de agentes antimetabólicos, agentes alquilantes, agentes retinoides, agentes hormonales, agentes derivados de plantas, agentes biológicos, interleucinas, interferones, citocinas, de inmunomodulación, y anticuerpos monoclonales.

51. Uso de acuerdo con la reivindicación 43, en el que la enfermedad se selecciona entre el grupo de síndrome mielodisplásico, leucemia, tumores malignos, y anemia de células falciformes.

52. Uso de acuerdo con la reivindicación 43, en el que dicho medicamento se prepara mediante mezcla de la decitabina y un compuesto de ciclodextrina que están en forma sólida con un diluyente acuoso al menos 60% v/v de agua para formar una formulación farmacéutica.

53. Uso de acuerdo con la reivindicación 43, en el que dicho medicamento se prepara mediante mezcla de la decitabina en una forma sólida con un diluyente acuoso que comprende un compuesto de ciclodextrina solvatado en al menos 60% v/v de agua para formar una formulación farmacéutica.

54. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consta de tumores benignos, cáncer, trastornos hematológicos, aterosclerosis, lesiones en el tejido corporal debidas a cirugía, cicatrización de heridas anormal, angiogénesis anormal, enfermedades que producen fibrosis de tejido, trastornos de locomoción repetitivos, trastornos de tejidos que no están altamente vascularizados y respuestas proliferativas asociadas a trasplantes de órganos.