FORMA CRISTALINA DEL IBANDRONATO SÓDICO.

La presente invención se refiere a la química del estado sólido del ibandronato sódico. Antecedentes de la invención La fórmula empírica del ibandronato sódico es C9H22NO7P2Na·H2O. El nombre químico del ibandronato sódico es sal monosódica del ácido (1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentilamino)propiliden)bisfosfónico. La estructura química del ibandronato sódico es la siguiente: La estructura química del ácido ibandrónico (IBD-Ac) es la siguiente: El ibandronato sódico es un bifosfonato de tercera generación que contiene nitrógeno caracterizado porque presenta una cadena lateral de amina terciaria alifática. El ibandronato sódico es un polvo blanco. La patente US nº 4.972.814 da a conocer los derivados del ácido difosfónico, los procedimientos para su preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen. Boniva® (ibandronato sódico) ha sido desarrollado por Hoffmann-La Roche para el tratamiento de trastornos óseos tales como hipercalcemia de malignidad, osteolisis, enfermedad de Paget, osteoporosis y enfermedad ósea metastásica. Está disponible en forma de inyección intravenosa que se administra cada 2-3 meses y en forma de formulación oral. Boniva® también se comercializa en Europa con el nombre Bondronat® para el tratamiento de complicaciones óseas relacionadas con el cáncer. Bondronat®, disponible en ampollas de 1 ml de concentrado para solución para infusión, contiene 1,125 mg de monohidrato de sal monosódica de ibandronato, correspondiente a 1 mg de ácido ibandrónico. La presente invención se refiere a las propiedades físicas de estado sólido del ibandronato sódico. Dichas propiedades se pueden modificar controlando las condiciones en las que se obtiene el ibandronato sódico en forma de sólido. Entre las propiedades físicas de estado sólido se incluyen, por ejemplo, la fluidez del sólido molido. Dicha fluidez afecta a la facilidad con la que se maneja el material durante su transformación en un producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en polvo no fluyen fácilmente las unas con respecto a las otras, el especialista en formulación requiere el uso de deslizantes tales como el dióxido de silicio coloidal, el talco, el almidón o el fosfato de calcio tribásico. 2   Otra propiedad de estado sólido importante de un compuesto farmacéutico es su velocidad de disolución en un fluido acuoso. La velocidad de disolución de un principio activo en el fluido estomacal del paciente puede tener consecuencias terapéuticas, ya que impone un límite superior a la velocidad con la que dicho principio activo administrado por vía oral puede alcanzar el torrente sanguíneo del paciente. La velocidad de disolución también se tiene en cuenta en la formulación de jarabes, elixires y otros medicamentos líquidos. La forma de estado sólido de un compuesto también puede afectar a su comportamiento durante la compactación y a su estabilidad de almacenamiento. Estas prácticas características físicas resultan influidas por la conformación y la orientación de las moléculas en la celda unitaria, que definen una forma polimórfica particular de una sustancia. Dicha forma polimórfica puede dar lugar a un comportamiento térmico diferente del del material amorfo u otra forma polimórfica. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas tales como punto de fusión capilar, análisis termogravimétrico (TGA) y calorimetría diferencial de barrido (DSC) y se pueden utilizar para distinguir algunas formas polimórficas de otras. Una forma polimórfica particular también puede dar lugar a propiedades espectroscópicas particulares que se pueden detectar por cristalografía de rayos X de polvo, espectrometría RMN 13 C de estado sólido y espectrometría de infrarrojos. Generalmente, el sólido cristalino presenta una mayor estabilidad química y física que la forma amorfa y las formas con una cristalinidad baja. También puede presentar una solubilidad, higroscopicidad, propiedades volumétricas y/o fluidez mejores. El descubrimiento de nuevas formas polimórficas de un compuesto farmacéuticamente útil ofrece una nueva oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Con ello se amplía el repertorio de materiales de que dispone el especialista en formulación para diseñar, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación controlada u otra característica deseada. Existe una necesidad en la técnica de formas polimórficas adicionales del ibandronato sódico. Características de la invención En un aspecto, la presente invención da a conocer una nueva forma cristalina del ibandronato sódico y una composición farmacéutica que la comprende. La presente invención da a conocer un ibandronato sódico sólido cristalino denominado forma T, caracterizado por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 6,2, 15,7, 26,3, 32,6 y 35,6 ± 0,2 grados dos theta. Breve descripción de las figuras La figura 1 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma C. La figura 2 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma D. La figura 3 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma E. La figura 4 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma F. La figura 5 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma G. La figura 6 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma H. La figura 7 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma J. La figura 8 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma K. La figura 9 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma K2. La figura 10 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma K3. La figura 11 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma Q. La figura 12 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma Q1. La figura 12a es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma Q1. La figura 13 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma Q2. 3   La figura 13a es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma Q2. La figura 14 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma Q3. La figura 15 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma Q4. La figura 16 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma Q5. La figura 17 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma Q6. La figura 18 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma QQ. La figura 19 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma R. La figura 20 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma S. La figura 20a es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma S. La figura 21 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico de forma T. La figura 22 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico amorfo. Descripción detallada de la invención La presente invención da a conocer nuevas formas cristalinas de ibandronato sódico, así como una forma amorfa del mismo. En una forma de realización, la presente invención da a conocer cada forma cristalina esencialmente desprovista de otras formas cristalinas, es decir, con un contenido de otras formas cristalinas no superior a 5%. El ibandronato también se puede presentar en formas de solvato de ibandronato sódico. El intervalo de contenido de disolvente para dichos solvatos se define a continuación: Forma de solvato Intervalo de contenido de disolvente (en peso) 1/3 etanolato: 4-5% monoetanolato: 8-12% hemibutanolato 8-10% Las formas de solvato del ibandronato sódico incluyen alcoholatos sólidos cristalinos de ibandronato sódico, tales como etanolato sólido cristalino de ibandronato sódico, monoetanolato y hemietanolato sólido cristalino de ibandronato sódico, butanolato sólido cristalino de ibandronato sódico y hemibutanolato sólido cristalino de ibandronato sódico. La forma sólida cristalina del ibandronato sódico denominada forma C está caracterizada porque presenta reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 4,7, 5,0, 17,2, 18,3 y 19,5 ± 0,2 grados dos theta. Además, dicha forma C se puede caracterizar por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 17,6, 19,7, 20,2, 20,6 y 23,8 ± 0,2 grados dos theta. La figura 1 muestra un diagrama representativo de difracción de rayos X de polvo de la forma C. Dicha forma C puede ser un monohidrato y/o un monoetanolato. Además, la forma C se puede caracterizar mediante TGA, mostrando una pérdida de peso de entre aproximadamente el 15 y aproximadamente el 16%. La forma... [Seguir leyendo]

1. Forma cristalina de ibandronato sódico, caracterizada porque presenta reflexiones de rayos X en 6,2, 15,7, 26,3, 32,6 y 35,6 ± 0,2° 2. 2. Forma cristalina de ibandronato sódico según la reivindicación 1, caracterizada porque presenta otras reflexiones de rayos X en 17,6, 19,4, 26,9, 31,7 y 38,7 ± 0,2° 2. 3. Forma cristalina de ibandronato sódico según la reivindicación 2, que presenta el diagrama de difracción de rayos X de polvo representado a continuación: 4. Composición farmacéutica que comprende el ibandronato sódico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.   31   32   33   34     36   37   38   39     41   42   43