ESPUMAS BIOMÉDICAS.

La invención se refiere, generalmente, a materiales absorbentes biodegradables que son adecuados para rellenar antros o cavidades del cuerpo de un ser humano o un animal. Más particularmente, se refiere a espumas absorbentes biodegradables, que pueden usarse, p. ej., en la forma de un taco, tampón o lámina, pongamos por caso para controlar la hemorragia (una esponja hemostática), el cierre de heridas y/o la regeneración de tejidos de soporte. DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA ANTERIOR ES 2 365 709 T3 El relleno nasal es la aplicación de rellenos a las cavidades nasales. El propósito más común del relleno nasal es controlar la hemorragia después de la cirugía del tabique o la reconstrucción nasal, para prevenir la sinequia (adhesión) o reestenosis y para tratar la epistaxis (hemorragia de la nariz). El relleno también se usa para proporcionar soporte al tabique después de la cirugía. En casos de cirugía de septoplastia y rinoplastia, los rellenos no biodegradables convencionales frecuentemente se retiran dentro de las 24-48 horas después de la cirugía. En el caso de la epistaxis, el relleno se deja durante períodos de tiempo prolongados para promover la curación y para evitar que el paciente se toque e interfiera accidentalmente con la recuperación de la herida. El relleno puede dejarse en la nariz durante tanto como 7-10 días. Si la herida está alta en la cavidad nasal, a veces se usan rellenos tratados con vaselina y/o antibióticos. En la técnica, se usan vendajes para heridas biodurables para el relleno nasal. Estos rellenos biodurables tienen que retirarse después de varios días según se describió anteriormente. Retirar el relleno cuando la herida aún está fresca puede dañar de nuevo la cavidad nasal y está asociado con incomodidad del paciente. En algunos casos, está asociado incluso con una reacción vasovagal seguida por debilitamiento del paciente. Se han propuesto en la técnica anterior numerosos materiales para el uso como espumas dentales y biomédicas para absorber o retirar fluidos corporales. Los rellenos convencionales que consisten en gasa o algodón tienen varias desventajas: la capacidad de absorción de fluidos del material es relativamente baja, la estructura es relativamente frágil y los hilos o fibras individuales pueden romperse, la ruptura errónea para retirar el material del cuerpo después de la cirugía interna puede conducir a graves complicaciones y el material es relativamente costoso. Ciertos materiales sintéticos hidrófilos destinados a aplicaciones biomédicas tienen propiedades mejoradas cuando se comparan con materiales convencionales en cuanto a las capacidades de absorción y las propiedades fisicomecánicas. Ejemplos de tal material son los hidrogeles basados en poliuretano reticulados que se divulgan, p. ej., en los documentos US 3.903.232, US 3.961.629, US 4.550.126 y EP-A-O 335 669. Sin embargo, estos materiales son biodurables y no biodegradables. Esta falta de biodegradabilidad hace a tales materiales menos adecuados para el uso en cavidades corporales durante la cirugía, ya que siempre existe una posibilidad de que la espuma se quede accidentalmente en el cuerpo. Por otra parte, retirar las espumas no biodegradables después de la aplicación en un orificio corporal natural puede ser muy incómodo para un paciente y puede abrir la herida y/o conducir a una cicatrización adicional del tejido. A fin de prevenir estos efectos no deseados, se han sugerido esponjas o espumas absorbentes biodegradables que comprenden materiales de una fuente natural tal como gelatina, proteínas (colágeno), quitina, celulosa o polisacáridos. Sin embargo, todos estos materiales carecen de la resistencia mecánica requerida. Por ejemplo, la esponja hemostática de gelatina desnaturalizada del documento WO 90/13320 no tiene suficiente resistencia mecánica para detener una hemorragia nasal intensiva, debido a que la resistencia a la compresión del material en estado húmedo es demasiado baja y la esponja se licúa demasiado rápidamente después de aplicarse en la cavidad nasal. Por otra parte, las propiedades de los polímeros naturales son difíciles de controlar; pueden tener variaciones entre lotes y generalmente son más costosos que los materiales sintéticos. Además, un material biodegradable de fuentes naturales, especialmente de origen animal, no se prefiere, debido a los peligros biológicos asociados con su uso. Vendajes quirúrgicos sintéticos que son absorbibles por el cuerpo se han divulgado en unas pocas solicitudes de patente. Los documentos US 3.902.497 y US 3.875.937 divulgan vendajes quirúrgicos de polímeros bioabsorbibles de poli(ácido glicólico) (PGA). Tales materiales, aunque son útiles en otras aplicaciones, no son útiles en aplicaciones en las que se requiere suficiente contrapresión de la espuma, tales como hemorragia nasal, debido a que el material es bastante duro y frágil y no es resiliente. Por lo tanto, las propiedades físicas de las espumas basadas en PGA no son adecuadas para la aplicación en muchas situaciones médicas. Es más, el material de PGA no es suficientemente hidrófilo para absorber la sangre durante una hemorragia intensiva. A fin de controlar la 2 hemorragia intensiva, las espumas exhiben preferiblemente altas capacidades de absorción debido a la naturaleza hidrófila del material. El documento WO-A-99/64491 describe poliuretanos biomédicos, que encuentran uso, p. ej., en la reconstrucción del menisco. La necesidad de esponjas absorbibles o espumas absorbentes sintéticas que puedan dejarse en la herida está ahora muy reconocida. Los requisitos de tales espumas son a) una alta capacidad de absorción (de fluidos), particularmente para la sangre, b) rápida absorción de fluido, c) resistencia para ser manejadas fácilmente en procedimientos quirúrgicos, d) conformables de modo que se adapten a cualquier topografía o espacio, e) mantenimiento de las propiedades mecánicas, tales como resiliencia, durante un período de tiempo específico o después de la cirugía o después de la aplicación de la espuma y f) blandas de modo que eviten la lesión en tejidos sensibles. En algunos casos, la blandura de la espuma puede incrementarse mediante el humedecimiento de la espuma. Por lo tanto, la espuma absorbente también debe tener suficientes resistencia mecánica y elasticidad en una condición húmeda. Existe una necesidad de espumas sintéticas biodegradables biocompatibles que puedan aplicarse como esponjas médicas o como vendajes para heridas con propiedades físicas y mecánicas mejoradas. Un objetivo particular de la presente invención es vencer las desventajas y los problemas asociados con las esponjas y las espumas absorbentes de la técnica anterior y proporcionar un material de espuma que sea biodegradable, que sea capaz de absorber líquidos o fluidos corporales y que tenga propiedades mecánicas mejoradas, tales como alta estabilidad, incluso cuando está húmedo. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado ahora sorprendentemente que una espuma absorbente biodegradable que comprende un polímero separado en fases que consiste en un segmento amorfo y un segmento cristalino y en el que al menos dicho segmento amorfo comprende un segmento hidrófilo proporciona propiedades físicas y mecánicas mejoradas para rellenar antros u otras cavidades del cuerpo de un ser humano o un animal y no sufre las desventajas de las esponjas de la técnica anterior. De acuerdo con la presente invención, el segmento amorfo debe comprender un segmento hidrófilo. Este segmento amorfo, también llamado en la técnica fase amorfa, es amorfo cuando se rellena en el antro u otra cavidad del cuerpo de un ser humano o un animal, entre otras cosas, cuando está húmedo, en estado húmedo, a pesar del hecho de que comprende un poliéter cristalino. Esto significa que, en estado seco, dicho poliéter cristalino puede dotar a la fase amorfa del polímero de propiedades parcialmente cristalinas. El comportamiento de la espuma en estado relleno determina las características de la espuma: en estado relleno, la espuma de la invención está comprendida por un segmento o fase blando hidrófilo amorfo y un segmento o fase duro cristalino. El carácter separado en fases del polímero del que está comprendida la espuma de la invención dota al material de características muy adecuadas. La presencia de un segmento o grupo hidrófilo en la fase amorfa del polímero del que está comprendida la espuma de la invención dota además a dicha espuma de características requeridas tales como la capacidad para absorber líquidos y ser fácilmente biodegradable. También pueden estar presentes grupos hidrófilos en el segmento duro del polímero, pero la presencia de grupos hidrófilos en el segmento duro no debe dar como resultado la desintegración inmediata de la espuma cuando se pone en contacto con fluidos. Esencialmente, el segmento o fase duro... [Seguir leyendo]

1. Espuma absorbente biodegradable, adecuada para rellenar antros u otras cavidades del cuerpo de un ser humano o un animal, que comprende un polímero separado en fases que consiste en un segmento amorfo y un 5 segmento cristalino y en la que dicho segmento amorfo comprende un segmento hidrófilo. 2. Espuma de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho segmento hidrófilo se deriva de poliéter, polipéptido, poli(alcohol vinílico), poli(vinilpirrolidona) o poli(metacrilato de hidroximetilo), preferiblemente poliéter. 3. Espuma de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que dicho polímero es de la fórmula: -[R-Q 1 [-R-Z 1 [R"-Z 2 -R-Z 3 ]p-R"-Z 4 ]q-R-Q 2 ]-n 10 en la que R se selecciona de uno o más poliésteres, polieterésteres, poliéteres, polianhídridos y/o policarbonatos alifáticos, y al menos un R comprende un segmento hidrófilo, R' y R" son independientemente alquileno C2-C8, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C10 o grupos alquilo C1-C10 sustituidos con restos S, N, P u O protegidos y/o que comprenden S, N, P u O en la cadena de alquileno, Z 1 -Z 4 son independientemente amida, urea o uretano, Q 1 y Q 2 son independientemente urea, uretano, amida, carbonato, éster o anhídrido, n es un número entero de 5-500, p y 15 q son independientemente 0 o 1, con tal de que cuando q sea 0, R sea una mezcla de al menos un segmento de poliéster, polieteréster o polianhídrido cristalino y al menos segmento de poliéster, poliéter, polianhídrido y/o policarbonato alifático amorfo. 4. Espuma de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que dicho polímero es de la fórmula: -[R-Q 1 R'''-Q 2 -]n (II) 20 en la que R, Q 1 , Q 2 y n son como se definen en la reivindicación 3, R'" se elige de R, R' o R" según se definen en la reivindicación 3, con tal de que cuando R'" sea R' o R", R sea una mezcla de al menos un segmento de poliéster, polieteréster o polianhídrido cristalino y al menos un segmento de poliéster, poliéter, polianhídrido y/o policarbonato alifático amorfo y cuando R'" sea R, al menos un segmento de poliéster, polieteréster o polianhídrido cristalino y al menos un segmento de poliéster, poliéter, polianhídrido y/o policarbonato alifático amorfo se proporcione en dicho 25 polímero. 5. Espuma de acuerdo con la reivindicación 3, en la que dicho polímero se obtiene al hacer reaccionar uno o más prepolímeros de acuerdo con la fórmula: A-R-A' (III), con uno o más diisocianatos de la fórmula: 30 O=C=N-R'-N=C=O (IV) y opcionalmente uno o más extendedores de cadena de la fórmula: B-R"-B' (V) en las que R, R' y R" son como se definen en la reivindicación 3, y A, A', B y B' se seleccionan independientemente de hidroxilo, carboxilo o amina. 35 6. Espuma de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicho polímero se obtiene al hacer reaccionar al menos dos prepolímeros diferentes de acuerdo con la fórmula (III). 7. Espuma de acuerdo con la reivindicación 4, en la que dicho polímero se obtiene al hacer reaccionar al menos dos compuestos diferentes de acuerdo con la fórmula: A-R-A' (III), 40 opcionalmente con uno o más compuestos de la fórmula: B-R"-B' (V) ES 2 365 709 T3 23 (I), en las que R, R" son como se definen en la reivindicación 3, y A, A', B y B' se seleccionan independientemente de hidroxilo, carboxilo o amina, en presencia de un activador seleccionado del grupo que consiste en Nhidroxisuccinimida, carbonildiimidazol, aldehído, maleimida, diciclohexilcarbodiimida (DCC) y sus derivados. 8. Espuma de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3-7, en la que R' es (CH2)4, R" es (CH2)4 o tanto R' 5 como R" son (CH2)4. 9. Espuma de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3-8, en la que al menos un R se deriva de los monómeros cíclicos de láctido (L, D o LD), glicólido, -caprolactona, -valerolactona, carbonato de trimetileno, carbonato de tetrametileno, 1,5-dioxepan-2-ona y/o para-dioxanona, o sus combinaciones. 10. Espuma de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3-9, en la que al menos un R es un poliéster 10 amorfo derivado de láctido y -caprolactona, con un peso molecular entre 1000 y 4000. 11. Espuma de acuerdo con la reivindicación 10, en la que dicho poliéster amorfo comprende aproximadamente 25% en peso de láctido, aproximadamente 25% en peso de -caprolactona y aproximadamente 50% en peso de polietilenglicol. 12. Espuma de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones previas, en la que dicho segmento amorfo tiene 15 un punto de reblandecimiento que es inferior y en la que dicho segmento cristalino tiene un punto de reblandecimiento que es superior que la temperatura de dichos antros u otras cavidades del cuerpo de un ser humano o un animal en los que se rellena dicha espuma. 13. Espuma de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas, en la que dicho segmento cristalino comprende poliuretano. 20 14. Espuma de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones previas, en la que dicho segmento hidrófilo se deriva de polietilenglicol, polipropilenglicol o polibutilenglicol. 15. Espuma de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el segmento amorfo comprende polietilenglicol en un contenido de 1-80% en peso, más preferiblemente 5-60% en peso, aún más preferiblemente 20-50%, lo más preferiblemente 50%. 25 16. Espuma de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizada porque la espuma tiene una capacidad de hinchamiento de menos de 5%, preferiblemente menos de 3%, y una capacidad de absorción de 15-25 veces su peso seco. 17. Espuma de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizada porque la espuma tiene una capacidad de absorción de 0,5-0,99 g/cm 3 , preferiblemente 0,75-0,97 g/cm 3 y/o una densidad de 0,01-0,2 g/cm 3 , 30 preferiblemente 0,03-0,07 g/cm 3 . 18. Polímero biodegradable separado en fases de la fórmula (I) según se define en la reivindicación 3 o de la fórmula (II) según se define en la reivindicación 4, que está en la forma de una espuma. 19. Método para preparar un polímero biodegradable separado en fases de la fórmula (I) según se define en la reivindicación 3, que está en la forma de una espuma, que comprende realizar una reacción de polimerización, 35 reacción de polimerización que comprende hacer reaccionar uno o más prepolímeros de la fórmula: A-R-A' (III), con uno o más diisocianatos de la fórmula: O=C=N-R'-N=C=O (IV) y opcionalmente uno o más extendedores de cadena de la fórmula: 40 B-R"-B' (V) ES 2 365 709 T3 en las que R, R' y R" son como se definen en la reivindicación 2, y A, A', B y B' se seleccionan independientemente de hidroxilo, carboxilo o amina. 20. Método de acuerdo con la reivindicación 19, que comprende hacer reaccionar uno o más diisocianatos de la fórmula (IV) con uno o más extendedores de cadena de la fórmula (V) para formar un complejo de diisocianato 24 intermedio de la fórmula: o O=C=N-R'-Z 1 -R"-Z 2 -R'-N=C=O (VI), O=C=N-R'-Z 1 -R"-Z 2 -R'-Z 3 -R"-Z 4 -R'-N=C=O (VIII), en las que R', R", Z 1 a Z 4 son como se definen en la reivindicación 3, seguido por realizar una reacción de polimerización entre dicho complejo de diisocianato intermedio y un prepolímero de la fórmula (III). 21. Método de acuerdo con la reivindicación 19 o 20, que comprende hacer reaccionar uno o más diisocianatos de la fórmula (IV) con uno o más extendedores de cadena de la fórmula (V) para formar un complejo intermedio de la fórmula: B-R"-Z 1 -R'-Z 2 -R"-B' (VII) en la que R', R", Z 1 y Z 2 son como se definen en la reivindicación 3, comprendiendo además dicho método hacer reaccionar uno o más diisocianatos de la fórmula (IV) con uno o más prepolímeros de la fórmula (III) para formar un complejo de diisocianato intermedio de la fórmula: O=C=N-R'-Z 1 -R-Z 2 -R'-N=C=O (IX) en la que R, R', Z 1 y Z 2 son como se definen en la reivindicación 3, seguido por realizar una reacción de polimerización entre dicho complejo intermedio de la fórmula (VII) y dicho complejo de diisocianato intermedio de la fórmula (IX). 22. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19-21, en el que dicha reacción de polimerización se lleva a cabo a una temperatura entre 15°C y 90°C, preferiblemente entre 55°C y 75°C, más preferiblemente entre 60°C y 70°C. 23. Método para preparar un polímero biodegradable separado en fases de la fórmula (II) según se define en la reivindicación 4, que está en la forma de una espuma, que comprende a) realizar una reacción de polimerización, reacción de polimerización que comprende hacer reaccionar una mezcla de al menos dos compuestos de acuerdo con la fórmula: A-R-A' (III), en la que R, A y A' son como se definen en la reivindicación 19, y mezcla en la cual al menos un primero de tales compuestos de acuerdo con la fórmula (III) comprende un grupo R que representa un segmento amorfo que comprende un segmento hidrófilo, y de la cual al menos un segundo de tales compuestos de acuerdo con la fórmula (III) comprende un grupo R que representa un segmento cristalino; b) opcionalmente dotar a dicha mezcla de un compuesto de la fórmula: B-R"-B' (V) ES 2 365 709 T3 en la que R", B y B' son como se definen en la reivindicación 19; y c) realizar una reacción de extensión de cadena en presencia de un activador seleccionado del grupo que consiste en N-hidroxisuccinimida, carbonildiimidazol, aldehído, maleimida, diciclohexilcarbodiimida (DCC) y sus derivados. 24. Método de acuerdo con la reivindicación 23, en el que dicha reacción de polimerización se realiza en 1,4-dioxano o trioxano. 25. Polímero biodegradable separado en fases, obtenible mediante un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19-24. ES 2 365 709 T3 26. Método para preparar una espuma de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, que comprende proporcionar un polímero biodegradable separado en fases de acuerdo con la reivindicación 18 o 25 y formar dicho polímero como una espuma. 27. Método de acuerdo con la reivindicación 26, en el que dicho polímero se funde y se extruye en una espuma 5 mediante la ayuda de un gas, preferiblemente dióxido de carbono. 28. Método de acuerdo con la reivindicación 26, en el que dicho polímero se proporciona como una solución de dicho polímero en un disolvente y en el que dicha espuma se prepara al congelar dicha solución, y sublimar el disolvente mediante liofilización. 29. Método para preparar una espuma de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, que comprende 10 preparar un polímero biodegradable separado en fases de acuerdo con un método de una cualquiera de las reivindicaciones 19-23 en masa, y permitir la formación in situ de dióxido de carbono durante dicha reacción de polimerización. 30. Método de acuerdo con la reivindicación 28, en el que dicho disolvente es 1,4-dioxano. 31. Espuma absorbente biodegradable, adecuada para rellenar antros u otras cavidades del cuerpo de un ser 15 humano o un animal, obtenible mediante un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26-30. 32. Uso de un polímero biodegradable separado en fases de acuerdo con la reivindicación 18 o 25, para la fabricación de una espuma de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 o 31. 33. Uso de acuerdo con la reivindicación 32, en el que dicha espuma es una esponja hemostática, un material para el vendaje de heridas, un relleno para antros u otras cavidades del cuerpo de un ser humano o un animal, un 20 vendaje nasal, un relleno para el oído externo, para cirugía dental o un vehículo de aporte de fármacos. 26 ES 2 365 709 T3 27 ES 2 365 709 T3 ES 2 365 709 T3 ES 2 365 709 T3 ES 2 365 709 T3