Un derivado de azacitosina de acuerdo con la fórmula estructural (I) o la fórmula (III),

una forma estereoquímicamente isomérica, un solvato, una sal, un derivado 5,6-dihidro del mismo: **(Ver fórmula)**en la que R1 R2 - y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-30, alquenilo C2-30, alquinilo C2-30, arilo, alquilfenilo C1-30 y arilalquilo C1-30 en la que cada uno de dichos alquilo C1-30, alquenilo C2-30 o alquinilo C2-30 opcionalmente contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno y azufre en la cadena principal y/o está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, oxo y halógeno o R1 y R2 están unidos mediante uno o más enlaces para formar un anillo de cinco, seis o siete miembros que comprende P, X1 y X2, estando dicho anillo opcionalmente condensado con un anillo fenilo; -X1 se selecciona entre el grupo constituido por NR4 y oxígeno; -X2 se selecciona entre el grupo constituido por NR5 y oxígeno; R4 R5 - y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-30, alquenilo C2-30 y alquinilo C2-30, en la que cada uno de dichos alquilo C1-30, alquenilo C2-30 o alquinilo C2-30 opcionalmente contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno y azufre en la cadena principal y/o está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi y halógeno; -Y es hidrógeno o es un enlace que une oxígeno a fósforo para formar un éster de ácido fosfónico cíclico de seis miembros; - cadaunodemynes1cuandoYeshidrógeno,ounodemynes1yelotrodemy n es 0 cuando Y es un enlace que une oxígeno a fósforo para formar un éster de ácido fosfónico cíclico de 6 miembros; R3 - se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-4, arilo, arilalquilo C1-4, amino, hidroxi, CO2H, CO2R, CONH2, NR2, CONR2; y - R es un alquilo C1-30

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevos análogos de fosfonato de nucleósido. La

invención se refiere además a compuestos que tienen actividad inhibidora de la replicación

viral e inhibidora de la proliferación celular inducida por virus. La invención también se

refiere a métodos para la preparación de todos dichos compuestos y a composiciones

farmacéuticas que los comprenden. La invención se refiere además al uso de dichos

compuestos como medicina y para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento

de sujetos que padecen una infección vírica y al tratamiento de mamíferos que padecen una

infección vírica. La invención también proporciona métodos de tratamiento o de prevención

de una infección vírica o una enfermedad relacionada con la proliferación celular inducida

por un virus en un mamífero.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las infecciones víricas siguen siendo un gran problema médico en todo el mundo

debido a una falta de estrategia de terapia, prevención o vacunación y debido al rápido

desarrollo de resistencia. Los virus pueden dividirse en dos grandes grupos, virus de ARN y

virus de ADN, de acuerdo con su composición genética, que pueden subdividirse

adicionalmente. Los patógenos humanos incluyen Adenovirus, Citomegalovirus, virus del

Dengue, virus del Ébola, Enterovirus, virus de Epstein Barr, Hantavirus, virus de la Hepatitis

A, virus de la Hepatitis B, virus de la Hepatitis C, virus del Herpes simple, virus del Herpes

humano 6, 7 y 8, Virus de la Inmunodeficiencia Humana, Metaneumovirus humano, virus del

Papiloma humano, virus de la gripe, virus de Marburgo, virus de Nipah, Parvovirus B19,

virus del Polioma BK, virus del Polioma JC, virus Respiratorio Sincitial, virus de la Varicela

zóster, Viruela, virus de Coxsackie y otros.

Se sabe que el Virus del Papiloma humano y otros virus inducen, o aumentan la

predisposición a, trastornos de proliferación celular tales como, por ejemplo, tumores

cancerosos en seres humanos.

El VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana-1) es una de las infecciones víricas

problemáticas con una estimación de 40 millones de personas infectadas en todo el mundo.

Sin embargo, pueden identificarse muchos otros virus y familias de virus que causan

trastornos problemáticos.

Como ejemplo, la familia Herpesviridae incluye importantes patógenos humanos

como el virus del herpes simple (VHS) de tipo 1 y 2, el virus de la varicela-zóster (VVZ),

Citomegalovirus (CMV), virus de Epstein Barr (VEB) y virus del herpes humano de tipo 6, 7

y 8 (es decir VHH-6, -7 y -8). Estos virus causan trastornos como Herpes Labialis, Herpes

Genitalis, Herpes Encephalitis, sarcoma de Kaposi, Varicela, Zóster, linfomas y otros. Los

tratamientos actuales consisten en Aciclovir, Ganciclovir, Brivudina, Cidofovir y algunos otros productos.

Los fosfonatos de nucleósidos acíclicos (PNA), tales como cidofovir (HPMPC) y adefovir (PMEA), mostraron inhibir la replicación del VHS. El Cidofovir (Vistide -Gilead Sciences) se usa para el tratamiento de la infección retinitis por Citomegalovirus (CMV), que puede causar ceguera. Sin embargo, se ha establecido que el Cidofovir puede ser perjudicial para los riñones. Si alguien está tomando cidofovir, es necesario que los médicos estén alerta para detectar signos tempranos de problemas renales usando ensayos en sangre y orina. Un descenso de la cantidad de orina, aumento de la sed, o mareos después de permanecer de pie también pueden ser signos de aviso tempranos de problemas renales. Si una persona ya tiene problemas renales, el cidofovir puede no ser un tratamiento apropiado para ella. Además, el Cidofovir se administra mediante perfusión intravenosa, directamente en una vena del brazo. La perfusión se administra una vez por semana durante las dos primeras semanas -esto se denomina el tratamiento de inducción. A continuación, la perfusión se administra una vez cada dos semanas para mantener a la infección por CMV bajo control. Es necesario un mantenimiento de la terapia a largo plazo. Para probar y para prevenir el daño renal, el cidofovir se administra con fluidos. Probenecid, un fármaco que ayuda a proteger a los riñones, también debe administrarse con el cidofovir. Desafortunadamente, el probenecid contiene un grupo sulfonilo y puede causar reacciones alérgicas. Los efectos secundarios causados por reacciones a fármacos que contienen grupos sulfonilo pueden incluir sarpullidos y fiebre.

También los poxvirus comprenden patógenos humanos y animales. El patógeno humano más importante en esta familia, el virus Variola (viruela) ha sido el primer virus humano en ser definitivamente erradicado, después de la vacunación masiva bajo el control de la OMS. El último caso (natural) de viruela se describió en octubre de 1977 y la vacunación se interrumpió definitivamente en 1978. Mientras tanto, varias cepas tanto de variola major como de variola minor se conservaron en centros de referencia en los Estados Unidos y en Rusia (la antigua URRS), donde debían ser destruidas después de una decisión de la Asamblea Mundial de la Salud (AMS). Sin embargo, en los últimos años, se incitó a los investigadores a que desarrollaran nuevas terapias, así como nuevos enfoques para la profilaxis o el tratamiento de infecciones por poxvirus, debido a la mayor preocupación sobre la posible liberación de dichos virus como armas de destrucción masiva por parte de bioterroristas. En base a la posible liberación de agentes infecciosos a partir de depósitos, el de la viruela entre otros muchos virus y bacterias, se considera como una de las posibles amenazas en una población mundial con la mayoría de la gente no inmunizada y carente de inmunidad que no había recibido vacunas de refuerzo durante varias décadas. Por lo tanto, se decidió intensificar el desarrollo de mejores herramientas de diagnóstico, para generar nuevas clases de vacunas que respondan a las verdaderas normas de seguridad, y finalmente, buscar nuevos y potentes fármacos antivirales. Para alcanzar estos objetivos, la destrucción de las reservas de viruela se pospuso para permitir la caracterización de las diferentes cepas y para establecer y validar diferentes modelos sustitutos usando otros (orto)poxvirus para el diagnóstico, vacunas y fármacos antivirales. Mientras tanto, otros poxvirus para los cuales actualmente no hay disponible ningún tratamiento particular han sido reconocidos como de importancia para la salud humana, tales como viruela de los monos o ectima contagioso. Análogamente, algunos poxvirus específicos para animales, tales como viruela del camello, viruela bovina o ectima contagioso podrían ser de importancia económica para algunas regiones del mundo.

Como conclusión, para muchas infecciones víricas patógenas, actualmente no está disponible ningún tratamiento eficaz y, además, las terapias anti-virales o medidas preventivas disponibles no son suficientes para ser capaces de curar, prevenir o mejorar las infecciones víricas respectivas debido a muchas razones, como la aparición de resistencia y farmacocinética o perfiles de seguridad desfavorables.

Por lo tanto, existe una clara necesidad de ampliar el arsenal de moléculas antivirales, especialmente contra virus del herpes y poxvirus, y más especialmente contra el virus del herpes humano 6, desarrollando nuevas clases de compuestos con mejor actividad, un mejor perfil de resistencia, un mecanismo de acción diferente y original, o farmacocinética o perfiles de seguridad mejorados para permitir una prevención o terapia óptima de infecciones víricas, como ejemplo, en el caso de una propagación extendida de uno u otro poxvirus.

El documento Antiviral Research (2003) 57: 13-23 describe la actividad de HPMPCc contra Poxvirus.

La presente invención proporciona nuevos compuestos que cubren este necesidad. Más específicamente, la presente invención proporciona nuevos compuestos que inhiben la replicación viral y que poseen una mayor actividad, más específicamente también contra virus resistentes en comparación... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de azacitosina de acuerdo con la fórmula estructural (I) o la fórmula (III), una forma estereoquímicamente isomérica, un solvato, una sal, un derivado 5,6-dihidro del mismo:

**(Ver fórmula)**

en la que R1 R2

- y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-30, alquenilo C2-30, alquinilo C2-30, arilo, alquilfenilo C1-30 y 10 arilalquilo C1-30 en la que cada uno de dichos alquilo C1-30, alquenilo C2-30 o alquinilo C2-30 opcionalmente contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno y azufre en la cadena principal y/o está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, oxo y halógeno o R1 y R2 están unidos mediante uno o más 15 enlaces para formar un anillo de cinco, seis o siete miembros que comprende P, X1

y X2, estando dicho anillo opcionalmente condensado con un anillo fenilo; -X1 se selecciona entre el grupo constituido por NR4 y oxígeno; -X2 se selecciona entre el grupo constituido por NR5 y oxígeno;

R4 R5

- y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-30, alquenilo C2-30 y alquinilo C2-30, en la que cada uno de dichos alquilo C1-30, alquenilo C2-30 o alquinilo C2-30 opcionalmente contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno y azufre en la cadena principal y/o está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi y halógeno;

25 -Y es hidrógeno o es un enlace que une oxígeno a fósforo para formar un éster de ácido fosfónico cíclico de seis miembros;

- cadaunodemynes1cuandoYeshidrógeno,ounodemynes1yelotrodemy n es 0 cuando Y es un enlace que une oxígeno a fósforo para formar un éster de ácido fosfónico cíclico de 6 miembros; R3

- se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-4, arilo, arilalquilo C1-4, amino, hidroxi, CO2H, CO2R, CONH2, NR2, CONR2; y

- R es un alquilo C1-30.

2. Un derivado 5-azacitosina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

- R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-30, conteniendo dicho alquilo C1-30 opcionalmente uno o más oxígenos en la cadena principal y/o está opcionalmente sustituida por un oxo o R1 y R2 están unidos mediante uno o más enlaces para formar un anillo de seis miembros que comprende P, X1 y X2, estando dicho anillo opcionalmente condensado con un anillo fenilo.

- X1 se selecciona entre el grupo constituido por NR4 y oxígeno; -X2 se selecciona entre el grupo constituido por NR5 y oxígeno; R4 R5

- y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-30;

- Y es hidrógeno o es un enlace que une oxígeno a fósforo para formar un éster de ácido fosfónico cíclico de seis miembros;

- cadaunodemynes1cuandoYeshidrógeno,ounodemynes1yelotrodemy n es 0 cuando Y es un enlace que une oxígeno a fósforo para formar un éster de ácido fosfónico cíclico de 6 miembros; y

R3

- se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-4, arilo, arilalquilo C1-4, amino, hidroxi, CO2H, CO2R, CONH2, NR2, CONR2, y

- R es un alquilo C1-30.

3. Un derivado de 5-azacitosina de acuerdo con la fórmula estructural (I) de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo constituido por: -éster bis(hexadeciloxietílico) de (S)-1-[3-hidroxi-2-(fosfonometoxi)propil]-5

azacitosina, -éster cis(octadecílico) de (S)-1-[3-hidroxi-2-(fosfonometoxi)propil]-5-azacitosina,

- éster mono(octadecílico) de (S)-1-[3-hidroxi-2-(fosfonometoxi)propil]-5-azacitosina,

- éster mono(pivaloiloximetílico) de (S)-1-[3-hidroxi-2-(fosfonometoxi)propil]-5azacitosina,

- éster hexadeciloxietílico de 1-{[(5S)-2-hidroxi-2-oxido-1,4,2-dioxafosfinan-5-il]metil}5-azacitosina,

- éster octadecílico de 1-{[(5S)-2-hidroxi-2-oxido-1,4,2-dioxafosfinan-5-il]metil}-5azacitosina, y

- éster pivaloiloximetílico de 1-{[(5S)-2-hidroxi-2-oxido-1,4,2-dioxafosfinan-5-il]metil}5-azacitosina,

- (S)-1-[3-hidroxi-2-fosfonometoxipropil)-5-azacitosina, formas estereoquímicamente isoméricas, solvatos, sales, o derivados 5,6-dihidro de la misma.

4. Un derivado de 5-azacitosina de acuerdo con la fórmula estructural (I) de la reivindicación 1, que tiene la fórmula estructural (IV), una forma estereoquímicamente isomérica, un solvato, o una sal del mismo:

5. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección vírica y/o un trastorno de proliferación celular inducido por un virus en un mamífero.

**(Ver fórmula)**

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la infección vírica es una infección por un virus de ADN.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el virus de ADN es un virus de 20 la familia Herpesviridae, Poxviridae o Papillomaviridae.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el virus es virus del herpes simple, citomegalovirus o virus de la varicela-zóster, o virus de la viruela o virus del papiloma humano.

9. Un derivado de 5-azacitosina de acuerdo con la fórmula estructural (I) de la reivindicación 1, en el que Y es un enlace que une oxígeno a fósforo para formar un éster de ácido fosfónico cíclico de 6 miembros, m es 1 y n es 0, que está representado por la fórmula estructural:

**(Ver fórmula)**

en la que R1 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-30, alquenilo C2-30 y alquinilo C2-30, en la que cada uno de dichos alquilo C1-30, alquenilo C2-30 o alquinilo C2-30 opcionalmente contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno y azufre en la cadena principal y/o está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi y halógeno.

10. Un producto de apertura de anillo de 1,3,5-triazina de un derivado de 5-azacitosina de acuerdo con la fórmula estructural (I) de la reivindicación 1, que se obtiene haciendo reaccionar a dicho derivado con un tampón de trialquilamonio.

11. Un producto de apertura de anillo de 1,3,5-triazina de acuerdo con la reivindicación 15 10, que es 3-formil-2-{[(2S)-3-hidroxi-2-(fosfonometoxi)propil]carbamoil}guanidina.

12. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección vírica y/o un trastorno de proliferación celular inducido por un virus en un mamífero.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la infección vírica es una infección por un virus de ADN.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el virus de ADN es un virus de 25 la familia Herpesviridae, Poxviridae o Papillomaviridae.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 10 u 11, mezclado con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.