Un proceso que comprende las etapas de: **Fórmula** dejar reaccionar un derivado de halocetona ópticamente activo representado por la fórmula general (4):

(en la que X2 representa un átomo de halógeno; R3 representa hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o sin sustituir que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo arilo sustituido o sin sustituir que tiene de 6 a 20 átomos de carbono, un grupo aralquilo sustituido o sin sustituir que tiene de 7 a 20 átomos de carbono, un grupo sililo sustituido o sin sustituir, un grupo acilo sustituido o sin sustituir que tiene 1 a 20 átomos de carbono, o un heterociclo sustituido o sin sustituir; y *3 representa un carbono asimétrico) con un compuesto representado por la fórmula general (5): Ar2M10 2 (5) (en la que Ar2 representa un grupo arilo sustituido o sin sustituir que tiene de 6 a 20 átomos de carbono; y M2 representa un metal alcalino o un metal alcalinotérreo halogenado), por lo que se obtiene un derivado de halohidrina ópticamente activo representado por la fórmula general (6): (en la que X2, Ar2, R3, *3 son los mismos que los citados anteriormente y *4 representa un carbono asimétrico)

Campo Técnico

La presente invención se refiere a un nuevo proceso para producir un derivado de epoxi alcohol ópticamente activo que es un compuesto intermedio importante para su uso en muchos campos incluyendo productos farmacéuticos. El derivado de halohidrina ópticamente activo es un material intermedio importante para sintetizar el derivado de epoxi alcohol. Además, la presente invención divulga un proceso para producir un intermedio para un agente antifúngico de triazol permitiendo a una halohidrina ópticamente activa reaccionar con una sulfonamida de triazol.

Técnica Anterior

Es conocido que los compuestos 2-aril-3-metil-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]oxirano y 2-aril-3-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1il)-2,4-butanodiol, en particular, aquellos compuestos en los que el grupo arilo en la posición 2 es un grupo 2,4difluorofenilo o un grupo 2,5-difluorofenilo son intermedios importantes para agentes antifúngicos de triazol (Publicaciones de Solicitudes de Patentes Japonesas Pendientes de Examen Nº 2-191262, 3-128338, 10-306079 y 8165263; y US 6,300,353).

Los ejemplos de procesos para producir un compuesto de 2-aril-3-metil-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]oxirano incluyen:

(1) un proceso de producción que incluye 3 etapas usando oxidación de osmio estereoselectiva de un derivado de cloruro de alilo ópticamente activo como una reacción clave, estando preparado el derivado de cloruro de alilo a través de las 4 etapas de ácido L-láctico y 1,3-difluorobenceno (Publicación de Solicitud de Patente Japonesa Pendiente de Examen Nº 2-191262);

(2) un proceso de producción que incluye una reacción de adición estereoselectiva de un reactivo de Grignard para dar un derivado de -ceto alcohol ópticamente activo y de 3 a 9 etapas, estando preparado el derivado -ceto alcohol a través de 6 etapas a partir de ácido L-láctico y 1,3-difluorobenceno (Publicaciones de Solicitud de Patentes Japonesas Pendientes de Examen Nº 2-191262 y 10-212287);

(3) un proceso de producción que incluye epoxidación estereoselectiva de un derivado de -ceto alcohol ópticamente activo y 3 etapas más, estando preparado el derivado de -ceto alcohol a través de 3 etapas a partir de ácido D-láctico (Publicación de Solicitud de Patente Japonesa Pendiente de Examen Nº 10-306079 y US 6.300.353); y

(4) un proceso de producción que incluye la oxidación asimétrica de un derivado de alcohol alílico como una reacción clave y 2 etapas más, preparándose el derivado de alcohol alílico a través de 7 etapas a partir de cloruro cloroacético y 1,3-difluorobenceno, estando desarrollada la oxidación asimétrica por Sharpless et al. (Synlett, 1110-1112, 1995).

Un compuesto de 2-aril-3-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2,4-butanodiol se prepara por dihidroxilación estereoselectiva de un compuesto de 3-aril-4-buteno-4-alcoxi-1-buteno como una reacción clave y 3 etapas más, estando preparado el compuesto de 3-aril-4-buteno-4-alcoxi-1-buteno a través de 5 etapas a partir de un compuesto de 3-hidroxi-2metilpropionato ópticamente activo (Publicación de Solicitud de Patente Japonesa Pendiente de Examen Nº 8-165263).

Un 1,2-epoxi-2-arilbutan-3-ol, que es un 1,2-epoxi alcohol ópticamente activo, usado como un material importante para el intermediario de 2-aril-3-metil-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]oxirano que se ha descrito anteriormente, se produce por un proceso conocido de oxidación estereoselectiva un derivado de alcohol alílico usando hidroperóxido de terc-butilo en presencia de un catalizador de metales, estando preparado el alcohol alílico a través de al menos 4 etapas a partir de ácido L-láctico y un compuesto aromático (Publicación de Solicitud de Patente Japonesa Pendiente de Examen Nº 2191262).

Sin embargo, debe usarse un proceso para producir (2R,3S)-2-aril-3-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2,4-butano diol que tiene problemas con la seguridad y los costes, ya que se sabe que el óxido de osmio y la diciclohexilcarbodiimida son caros y altamente tóxicos. Además, el proceso requiere 9 etapas partiendo de un material fácilmente disponible. Es decir, no es un proceso sencillo.

El proceso para producir el 1,2-epoxi alcohol ópticamente activo debe usar un perácido como oxidante, por lo tanto, dando como resultado desventajosamente una difícil producción de masa en vista a la seguridad industrial. Además, la oxidación es una reacción diastereoselectiva inducida por un grupo hidroxi unido a un carbono asimétrico originado a partir de ácido L-láctico. Aunque hay 2 tipos de diastereómeros (diastereómero treo y diastereómero eritro), un compuesto que puede producirse por el proceso únicamente es el diastereómero eritro. Por lo tanto, para obtener el diastereómero treo requerido para producir un intermedio para un agente antifúngico de triazol, se requieren 2 etapas para convertir el diastereómero eritro en el diastereómero treo del epoxi alcohol ópticamente activo.

Los procesos conocidos que se han descrito anteriormente para producir el compuesto 2-aril-3-metil-2-[(1H-1,2,4-triazol1-il)metil]oxirano que sirve como un intermedio para un agente antifúngico de triazol tienen, en la práctica, muchos

**(Ver fórmula)**

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problemas industriales como se describe a continuación: en el proceso (1), debe usarse un óxido de osmio que es caro y altamente tóxico; en el proceso (2), debe usarse un óxido de osmio como en el proceso (1), y se necesitan de 10 a 15 etapas partiendo de un material disponible en el mercado; en el proceso (3), se prepara un compuesto de oxirano diastereomérico por la epoxidación estereoselectiva de un derivado de -ceto alcohol ópticamente activo, pero se usa cromatografía en columna para purificar el diastereómero resultante; y en el proceso (4), la oxidación asimétrica de Sharpless debe usar hidroperóxido de terc-butilo, que es un perácido, como fuente de oxígeno.

El documento EP-A-415 748 divulga una síntesis química asimétrica específica de derivados de treonina y productos intermediarios para preparar compuestos antifúngicos.

Divulgación

Con respecto a un proceso para producir un derivado de epoxi alcohol ópticamente activo, que es un intermedio importante en el campo farmacéutico o similar, en vista de los problemas que se han descrito anteriormente en los procesos conocidos, los presentes inventores han realizado intensos estudios, en un proceso que puede funcionar con seguridad incluso en la producción de masa usando únicamente un material y un agente que se manejan fácilmente de forma industrial y esta disponible de forma económica. Como resultado, los presentes inventores han desarrollado un nuevo proceso para someter un derivado de halocetona ópticamente activo que puede prepararse de forma eficaz a través de 2 etapas a partir de un lactato ópticamente activo para una reacción de adición altamente estereoselectiva con un compuesto aril-metal para preparar un derivado de halohidrina ópticamente activo y estructuralmente novedoso, y posteriormente realizar 1 ó 2 etapas para producir un derivado de epoxi alcohol ópticamente activo. La estereoselectividad en la reacción de adición del compuesto de aril-metal al derivado de halocetona puede controlarse cambiando un sustituyente en la posición  del derivado de halocetona. Es decir, el proceso de producción puede producir cualquier diastereómero deseado del derivado de halohidrina ópticamente activo y por lo tanto es ampliamente aplicable. Además, el proceso de producción se aplica más ampliamente usando un derivado de halocetona que tiene uno o más átomos de carbono distintos del número de átomos de carbono en el derivado de halocetona que se ha descrito anteriormente.

El epoxi alcohol se deja reaccionar con triazol para producir un 2-aril-3-metil-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]oxirano que sirve como un intermedio para un agente antifúngico de triazol. De forma análoga, un epoxi alcohol obtenido a partir del derivado de halocetona que tiene más de un átomo de carbono también se deja reaccionar con triazol para producir 2aril-3-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2,4-butanodiol que sirve como un intermedio útil para un agente antifúngico de triazol.

Además, también se desarrolló un proceso para producir un 2-aril-3-metil-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]oxirano que sirve como intermedio para un agente antifúngico de triazol en una etapa para permitir que pueda prepararse una halohidrina ópticamente activa en la presente invención para reaccionar con triazol sulfonamida.

La presente invención... [Seguir leyendo]

1. Un proceso que comprende las etapas de: dejar reaccionar un derivado de halocetona ópticamente activo representado por la fórmula general (4):

**(Ver fórmula)**

5 (en la que X2 representa un átomo de halógeno; R3 representa hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o sin sustituir que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo arilo sustituido o sin sustituir que tiene de 6 a 20 átomos de carbono, un grupo aralquilo sustituido o sin sustituir que tiene de 7 a 20 átomos de carbono, un grupo sililo sustituido o sin sustituir, un grupo acilo sustituido o sin sustituir que tiene 1 a 20 átomos de carbono, o un heterociclo sustituido o sin sustituir; y *3 representa un carbono asimétrico) con un compuesto representado por la fórmula general (5):

Ar2M2

10 (5)

(en la que Ar2 representa un grupo arilo sustituido o sin sustituir que tiene de 6 a 20 átomos de carbono; y M2 representa un metal alcalino o un metal alcalinotérreo halogenado), por lo que se obtiene un derivado de halohidrina ópticamente activo representado por la fórmula general (6):

**(Ver fórmula)**

15 (en la que X2, Ar2, R3, *3 son los mismos que los citados anteriormente y *4 representa un carbono asimétrico).

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado de halocetona ópticamente activo representado por dicha fórmula general (4) se prepara dejando reaccionar un compuesto de propionato ópticamente activo representado por la fórmula general (2);

**(Ver fórmula)**

20 (en la que R2 representa un grupo alquilo sustituido o sin sustituir que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo arilo sustituido o sin sustituir que tiene de 6 a 20 átomos de carbono, o un grupo aralquilo sustituido o sin sustituir que tiene de 7 a 20 átomos de carbono; R3 representa hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o sin sustituir que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo arilo sustituido o sin sustituir que tiene de 6 a 20 átomos de carbono, un grupo aralquilo sustituido o sin sustituir que tiene de 7 a 20 átomos de carbono, un grupo sililo sustituido o sin sustituir, un grupo acilo sustituido o sin sustituir que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, o un heterociclo sustituido o sin sustituir; y *3 representa un carbono asimétrico) con un enolato preparado por reacción de un derivado de ácido haloacético representado por la fórmula general (3):

**(Ver fórmula)**

(en la que X2 es según se ha definido en la reivindicación 1, y M1 representa hidrógeno, un metal alcalino o un metal 30 alcalinotérreo halogenado) con una base, y después sometiendo el compuesto resultante a tratamiento ácido.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la base es cloruro de terc-butilmagnesio.

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en el que el compuesto representado por dicha fórmula general (2) se deja reaccionar con el compuesto representado por dicha fórmula general (3) en presencia de una amina.

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto representado por la fórmula general (6) se somete al menos a un tratamiento seleccionado de entre tratamiento ácido, tratamiento con un compuesto de flúor e hidrogenólisis para preparar un derivado de halo diol ópticamente activo representado por la fórmula general (13):

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

(en la que X2, Ar2, *3 y *4 son los mismos que los citados anteriormente, y después se trata el derivado de halo diol resultante con una base, por lo que se obtiene un derivado de epoxi alcohol ópticamente activo representado por la fórmula general (14):

**(Ver fórmula)**

(en la que Ar2 es el mismo que se ha citado anteriormente y cada uno de *5 y *6 representa un carbono asimétrico);

o el proceso comprende:

tratar el compuesto representado por dicha fórmula general (6) con una base, por lo que se obtiene un derivado de epoxi alcohol ópticamente activo representado por la fórmula general (14) según se ha definido anteriormente.

**(Ver fórmula)**