Cristales del éster benzhidrilo del ácido 2β;-clorometil-2α-metilpenam-3α;carboxílico

CAMPO TÉCNICO

5 La presente invención se refiere a cristales de penicilina y a un procedimiento para la producción de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

10 Fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

El Tazobactam, que se representa en la fórmula (1) proporcionada anteriormente, presenta una actividad antibacteriana muy débil, y no se utiliza solo, por lo tanto, como un agente antibacteriano. Sin embargo, se une de modo irreversible a diversas β-lactamasas producidas por microorganismos, exhibiendo la capacidad de inhibir las actividades βlactamásicas. Así, el tazobactam se utiliza en combinación con varios agentes antibacterianos existentes que son inactivados por β-lactamasas, permitiendo que dichos agentes amtibacterianos muestren su actividad inherente antibacteriana contra microorganismos que produzcan β-lactamasa (Katsuji SAKAI, Recent Antibiotics Manual, 10ª edición, página 113).

El éster benzhidrilo del ácido 2β-clorometil-2α-metilpenam-3α-carboxílico (al que en adelante se hará referencia a veces como "CMPB"), presenta una estructura química 25 representada por la fórmula (2):

**(Ver fórmula)**

en la que Ph es fenilo.

Tal como se muestra en el esquema reactivo siguiente, el tazobactam se produce a partir del CMPB mediante triazolilación en la posición 2', la oxidación en la posición 1 y la desesterificación en la posición 3. Por tanto, CMPB se utiliza como un producto intermedio para sintetizar tazobactam.

Esquema reactivo:

**(Ver fórmula)**

10 CMPB se obtiene habitualmente, por ejemplo, según un procedimiento en el que el éster benzhidrilo del ácido 2-oxo-4-(benzotiazol-2-il)ditio-α-isopropenil-1-acetidin acético se hace reaccionar con un ácido hidrohalogénico en un disolvente, en presencia de una sal del ácido nitroso y/o un éster del ácido nitroso (véase la patente japonesa nº 2602669, o según un procedimiento en el que el éster benzhidrilo del ácido 2-oxo-4-(benzotiazol-2il)ditio-α-isopropenil-1-acetidin acético se hace reaccionar con un cloruro de cobre en un disolvente (véase la patente US nº 4.496.484).

El CMPB obtenido según los procedimientos que se dan a conocer en la patente japonesa nº 2602669 y la patente US nº 4.496.484 está en forma de un aceite (véanse los 20 ejemplos comparativos 1 y 2 a continuación). Dicho CMPB es problemático, porque es inestable, debido a la presencia en la molécula de un átomo de halógeno, que es fácilmente eliminado. Por ejemplo, una vez almacenado a temperaturas ordinarias (temperaturas ambientales), el CMPB obtenido según los procedimientos mencionados anteriormente, experimenta degradación en un período de tiempo relativamente corto, de forma que su calidad se deteriora de forma importante.

Resulta deseable un alto grado de estabilidad en los productos intermedios para la síntesis de compuestos farmacéuticos, de forma que estos productos intermedios no experimenten descomposición, deterioro, etc., bajo condiciones moderadas y económicas, como en el almacenamiento a temperaturas ordinarias, permitiendo que sus cualidades iniciales se mantengan durante un largo período de tiempo. De acuerdo con esto, es deseable también en el CMPB un alto grado de estabilidad.

Tanaka, H. et al., en "A facile halogenative cyclization of 4-(2benzothiazolyldithio)azetidinones (Kamiya's disulfide) into 2-β-(halomethyl)penams in a two layer system", Bull. Chem. Soc. Jpn. 1989, 62(9), 3046-3048, describe un procedimiento para preparar 2β-(halometil)penams incluyendo el éster benzhidrilo del ácido 2βclorometil-2α-metilpenam-3α-carboxílico mediante ciclación del disulfuro de Kamiya.

El documento CA 1201433 se refiere a un procedimiento para aislar el éster benzhidrilo del ácido 2β-clorometil-2α-metilpenam-3α-carboxílico mediante concentración del producto reactivo en bruto que contiene el éster benzhidrilo del ácido 2β-clorometil-2αmetilpenam-3α-carboxílico a un aceite, sometiendo el concentrado a la cromatografía en columna y concentrando las fracciones que contienen la fracción deseada.

EXPOSICIÓN DE LA INVENCIÓN

Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar cristales de CMPB con una estabilidad excelente.

Se realizó una investigación exhaustiva para resolver el problema descrito anteriormente, y, como resultado, lograron la recuperación de cristales de CMPB con una estabilidad excelente, concentrando una solución que contiene CMPB, y sometiendo el concentrado así obtenido a la cromatografía en columna, concentrando la fracción así obtenida que contenía CMPB, y tratando el concentrado que contenía CMPB con disolventes específicos. La presente invención se ha llevado a cabo basándose en estos hallazgos.

La presente invención proporciona los cristales y el procedimiento tal como se describe en los apartados siguientes 1 y 2:

1. Cristales del éster benzhidrilo del ácido 2β-clorometil-2α-metilpenam-3αcarboxílico.

2. Un procedimiento para producir cristales del éster benzhidrilo del ácido 2β-clorometil-2α-metilpenam-3α-carboxílico, que comprende las etapas que consisten en:

(A) concentrar una solución que contiene el éster benzhidrilo del ácido 2β-clorometil-2α-metilpenam-3α-carboxílico (CMPB);

(B) someter el concentrado obtenido de este modo a la cromatografía en columna;

(C) concentrar una fracción que contiene el CMPB; y

(D) disolver el concentrado que contiene el CMPB así obtenido en un disolvente etérico y añadir un disolvente hidrocarburo a la solución resultante para precipitar los cristales de CMPB,

en el que la temperatura durante la concentración no excede de 50ºC y la fracción que contiene CMPB se concentra para obtener un contenido del disolvente no superior a un porcentaje del 80% en volumen en la etapa (C), llevándose a cabo sucesivamente las etapas (A) a (D).

Los cristales de CMPB de la presente invención pueden obtenerse llevando a cabo, por ejemplo, las etapas (A) a (D) siguientes:

ETAPA A

Las soluciones que contienen CMPB que pueden utilizarse en esta etapa son conocidas e incluyen las soluciones reactivas que contienen CMPB obtenidas según los procedimientos dados a conocer en, por ejemplo, la patente japonesa nº 2602669 y la patente US nº 4.496.484.

Las soluciones que contienen CMPB pueden concentrarse según técnicas conocidas de concentración. Un ejemplo de dicha técnica de concentración es la concentración bajo presión reducida. La temperatura durante la concentración no excederá de 50ºC, siendo preferentemente de entre -10 a 30ºC, y más preferentemente de entre 15 a 25ºC.

El grado de concentración de las soluciones que contienen CMPB es tal, que la purificación mediante cromatografía de columna en la etapa B no resulta afectada de manera adversa.

Anteriormente a la etapa A, resulta preferido eliminar los materiales insolubles de la solución que contiene CMPB mediante filtración.

ETAPA B

El concentrado obtenido en la etapa A se purifica mediante cromatografía en columna.

La cromatografía en columna conocida, por ejemplo, la cromatografía en columna de gel de sílice, puede utilizarse en esta etapa.

El gel de sílice no está limitado, y pueden utilizarse diversos productos comercializados como Wakogel C-200 (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd) y el Silicagel 60 (fabricado por Merck, Ltd).

Aunque la cantidad de gel de sílice varía dependiendo del diámetro de la columna que va a utilizarse y de otros factores, es habitualmente de entre 2 a 200 partes aproximadamente en peso y preferentemente de entre 10 a 100 partes aproximadamente en peso por parte en peso del CMPB que va a ser tratado.

Los disolventes de revelado son los que se utilizan habitualmente en la cromatografía en columna, e incluyen benceno, tolueno, como hidrocarburos aromáticos; metilacetato, etil acetato, como ésteres; acetona, metiletil cetona, di-n-butil cetona, como cetonas; acetonitrilo; diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono como hidrocarburos halogenados; éter dietilo, dioxano, tetrahidrofurano, como éteres; n-hexano, como hidrocarburo alifático; ciclohexano, como hidrocarburo alicíclico, etc. Dichos disolventes pueden utilizarse aisladamente, o pueden...

1. Cristales del éster benzhidrilo del ácido 2β-clorometil-2α-metilpenam-3αcarboxílico.

2. Procedimiento para producir cristales del éster benzhidrilo del ácido 2βclorometil-2α-metilpenam-3α-carboxílico, que comprende las etapas que consisten en:

(A) concentrar una solución que contiene el éster benzhidrilo del ácido 2β-clorometil2α-metilpenam-3α-carboxílico (CMPB);

(B) someter el concentrado así obtenido de este modo a la cromatografía en columna;

(C) concentrar una fracción que contiene el CMPB; y

(D) disolver el concentrado que contiene el CMPB así obtenido en un disolvente etérico y añadir un disolvente hidrocarburo a la solución resultante para precipitar los cristales de CMPB,

en el que la temperatura durante la concentración no excede de 50ºC y la fracción que contiene CMPB es concentrada para presentar un contenido del disolvente no superior a 80% en volumen en la etapa (C),

las etapas (A) a (D) son realizadas de manera sucesiva.