Cristales de éster bencihidrílico del ácido 2α-metil-2ß-[(1,2,3-triazol-1­ il)metil]penam-3α-carboxílico acetona

CAMPO TÉCNICO

5 La presente invención se refiere a cristales de penam y a un procedimiento para la producción de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

10 Fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

El tazobactam, que está representado por la Fórmula (1) proporcionada anteriormente, presenta una actividad antibacteriana muy débil y por consiguiente no se utiliza solo como agente antibacteriano. Sin embargo, se une de manera irreversible a varias β-lactamasas producidas por microorganismos y presenta capacidad para inhibir las capacidades de la β-lactamasa. Por consiguiente, se utiliza en combinación con varios agentes antibacterianos existentes que son inactivados por las β-lactamasas, permitiendo

20 dichos agentes antibacterianos presentar su actividad antibacteriana propia contra los microorganismos que producen la β-lactamasa (Katsuji SAKAI, Recent Antibiotics Manual, 10ª ed., pág. 113). Como se muestra en el esquema de reacción siguiente, el tazobactam se produce por oxidación del éster bencihidrílico del ácido 2α-metil-2β-[(1,2,3-triazol-1-il)metil]penam3α-carboxílico (denominado en adelante como “TMPB”) y desesterificando el éster bencihidrílico del ácido 2α-metil-2β-[(1,2,3-triazol-1-il)metil]penam-3α-carboxílico 1,1-dióxido (al que se hace referencia en adelante como “TAZB”) así obtenido. Por consiguiente TMPB se utiliza como producto intermedio para sintetizar tazobactam y como precursor de TAZB.

30 Esquema de reacción:

**(Ver fórmula)**

Ya que el resto nucleofílico 1,2,3-triazol está contenido en la molécula de TMPB, TMPB aceitoso o amorfo es inestable y experimenta probablemente descomposición, degeneración, etc. Por esta razón, se ha intentado aislar TMPB cristalino, que es estable (documento WO 02/14325).

El procedimiento descrito en el documento WO 02/14325 produce cristales de TMPB, concentrando una solución que contiene TMPB, diluyendo la solución concentrada con un éster del ácido acético y mezclando la solución diluida con hexano o un disolvente similar.

Sin embargo, en el procedimiento dado a conocer en el documento WO 02/14325, la eficacia de separación de TMPB de los subproductos que se generan simultáneamente en la reacción es baja. Por consiguiente, para obtener cristales de TMPB muy puros, permanecen inevitablemente grandes cantidades de TMPB en la solución madre, proporcionando un bajo rendimiento de cristales de TMPB.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un procedimiento para producir TMPB muy puro con un alto rendimiento. Se realizó una investigación exhausitva para resolver el problema descrito anteriormente y, como resultado, consiguieron desarrollar nuevos cristales de TMPB

acetona que pueden ser un precursor de TAZB. Además, se descubrió que dichos cristales de TMPB-acetona pueden ser producidos fácilmente y aislados eficazmente de una solución preparada concentrando una solución que contiene TMPB y disolviendo la solución concentrada en acetona, y se descubrió además que los cristales de TMPB pueden producirse con gran pureza y alto rendimiento desacetonizando dichos cristales de TMPB-acetona. La presente invención se ha realizado basándose en estos descubrimientos.

La presente invención es tal como se describe en los apartados 1 a 22 siguientes a continuación:

1. Cristales de TMPB-acetona.

2. Cristales según el apartado 1 que presentan un pico en la separación interplanar de 11,24 a 12,44 Å en el modelo de difracción de rayos X del polvo obtenido por radiación del cobre de λ = 1,5418 Å con un monocromador.

3. Cristales según el apartado 1 que presentan un pico en las separaciones interplanares siguientes en el modelo de difracción de rayos X del polvo obtenido por radiación del cobre de λ = 1,5418 Å con un monocromador:

d (Separaciones interplanares) 11,24-12,44 8,41-9,30

4. Cristales según el apartado 1 que presentan un pico en las separaciones interplanares siguientes en el modelo de difracción de rayos X del polvo obtenido por radiación del cobre de λ = 1,5418 Å con un monocromador:

d (Separaciones interplanares) 11,24-12,44 8,41-9,30 7,11-7,87 5,62-6,22 3,78-5,12

5. Cristales según el apartado 1 que presentan un pico en las separaciones interplanares siguientes en el modelo de difracción de rayos X del polvo obtenido por radiación del cobre de λ = 1,5418 Å con un monocromador:

d (Separaciones interplanares) 11,248-12,433

8,413-9,298 7,119-7,868 5,621-6,213 4,632-5,119 4,548-5,026 4,457-4,926 4,206-4,648 4,132-4,567 3,738-4,131 3,785-4,183

6. Cristales según cualquiera de los apartados 1 a 5 que presentan una relación molar de TMPB/acetona de 1/1.

7. Procedimiento para producir cristales de TMPB-acetona que comprende las etapas siguientes:

(A) concentrar una solución de disolvente orgánico que contiene TMPB;

(B) disolver el concentrado resultante en acetona; y

(C) precipitar los cristales de TMPB-acetona de la solución de acetona obtenida de este modo.

8. Procedimiento según el apartado 7, en el que el disolvente orgánico en la etapa A es un disolvente de hidrocarburo halogenado.

9. Procedimiento según el apartado 8, en el que el disolvente de hidrocarburo halogenado es diclorometano.

10. Procedimiento según cualquiera de los apartados 7 a 9, en el que en la etapa

(A) la cantidad de disolvente orgánico se reduce a aproximadamente 1,5 litros o menos por kg de TMPB.

11. Procedimiento según cualquiera de los apartados 7 a 10, en el que en la etapa

(B) se utiliza acetona en una cantidad desde aproximadamente 1,5 a aproximadamente 5 litros por kg de TMPB contenido en el concentrado.

12. Procedimiento según cualquiera de los apartados 7 a 11, en el que se precipitan los cristales de TMPB-acetona enfriando la solución de acetona.

13. Procedimiento según cualquiera de los apartados 7 a 11, en el que los cristales de TMPB-acetona se precipitan agregando a la solución de acetona un mal disolvente para los cristales de TMPB-acetona.

14. Procedimiento según el apartado 13, en el que el mal disolvente es por lo

menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por hidrocarburos alifáticos C4-8, hidrocarburos alicíclicos C4-8 y éteres alquílicos C2-10.

15. Procedimiento según el apartado 14, en el que el mal disolvente es por lo menos un miembro seleccionado del grupo constituido por n-pentano, n-hexano, n-heptano, n-octano, ciclohexano, éter dietílico, éter di-n-butílico, éter di-isopropílico y éter di-isobutílico.

16. Procedimiento según el apartado 15, en el que el mal disolvente es n-hexano.

17. Procedimiento para producir TAZB que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar los cristales de TMPB-acetona en un disolvente con un agente oxidante.

18. Procedimiento según el apartado 17, en el que el agente oxidante es por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por ácido permangánico, ácido peryódico, ácido peracético, ácido trifluoroperacético, ácido perbenzoico, ácido m-cloroperbenzoico, sales de metales alcalinos de los mismos y peróxido de hidrógeno.

19. Procedimiento para producir cristales de TMPB que comprende la etapa de desacetonización de los cristales de TMPB-acetona.

20. Procedimiento según el apartado 19, en el que los cristales de TMPB-acetona se someten a desacetonización a presión reducida.

21. Procedimiento según el apartado 20, en el que la desacetonización se realiza a una presión desde aproximadamente 1 a aproximadamente 10 kPa y a una temperatura de aproximadamente 20ºC o superior.

22. Procedimiento para producir cristales de TMPB que comprende las etapas siguientes:

(A) concentrar una solución disolvente orgánico que contiene TMPB;

(B) disolver el concentrado resultante en acetona;

(C) precipitar los cristales de TMPB-acetona en la solución de acetona obtenida de este modo; y

(D) desacetonizar los cristales de TMPB-acetona.

Cristales de TMPB-acetona

Los cristales de TMPB-acetona de la presente invención pueden producirse utilizando, por ejemplo, las etapas (A) a (C) siguientes:

Etapa (A)

Esta etapa se realiza para concentrar una solución de disolvente orgánico que contiene TMPB.

Las soluciones de disolvente orgánico que contienen TMPB utilizables en esta... [Seguir leyendo]

1. Cristales de éster bencihidrílico del ácido 2α-metil-2β-[(1,2,3-triazol-1il)metil]penam-3α-carboxílico acetona.

2. Cristales según la reivindicación 1 que presentan un pico en una separación interplanar de 11,24 a 12,44 Å en el modelo de difracción de polvo de rayos X obtenido por la radiación del cobre de λ = 1, 5418 Å con un monocromador.

3. Procedimiento para producir cristales de éster bencihidrílico del ácido 2α-metil2β-[(1,2,3-triazol-1-il)metil]penam-3α-carboxílico acetona que comprende las etapas que consisten en:

(A) concentrar una solución en disolvente orgánico que contiene éster bencihidrílico del ácido 2α-metil-2β-[(1,2,3-triazol-1-il)metil]penam-3α-carboxílico;

(B) disolver el concentrado resultante en acetona; y

(C) precipitar los cristales de éster bencihidrílico del ácido 2α-metil-2β-[(1,2,3triazol-1-il)metil]penam-3α-carboxílico-acetona en la solución de acetona así obtenida.

4. Procedimiento para producir éster bencihidrílico 1,1-dióxido del ácido 2α-metil2β-[(1,2,3-triazol-1-il)metil]penam-3α-carboxílico que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar en un disolvente un agente oxidante con cristales de éster bencihidrílico del ácido 2α-metil-2β-[(1,2,3-triazol-1-il)metil]penam-3α-carboxílico-acetona.

5. Procedimiento para producir cristales del éster bencihidrílico del ácido 2α-metil2β-[(1,2,3-triazol-1-il)metil]penam-3α-carboxílico que comprende la etapa que consiste en desacetonizar los cristales de éster bencihidrílico del ácido 2α-metil-2β-[(1,2,3-triazol-1il)metil]penam-3α-carboxílico.

6. Procedimiento para producir cristales del éster bencihidrílico del ácido 2α-metil2β-[(1,2,3-triazol-1-il)metil]penam-3α-carboxílico que comprende las etapas que consisten en:

(A) concentrar una solución en disolvente orgánico que contiene éster bencihidrílico del ácido 2α-metil-2β-[(1,2,3-triazol-1-il)metil]penam-3α-carboxílico;

(B) disolver el concentrado resultante en acetona;

(C) precipitar los cristales de éster bencihidrílico del ácido 2α-metil-2β-[(1,2,3triazol-1-il)metil]penam-3α-carboxílico-acetona en la solución de acetona así obtenida; y

(D) desacetonizar los cristales de éster bencihidrílico del ácido 2α-metil-2β-[(1,2,3triazol-1-il)metil]penam-3α-carboxílico-acetona.