COPOLÍMEROS HIDROGEL PARA FORMAR DISPOSITIVOS BIOMÉDICOS.

Un copolimero hidrogel que es el producto de polimerizacion hidratado de una mezcla monomera comprendiendo un prepolimero de polisiloxano y un comonomero hidrofilo,

el copolimero hidrogel teniendo un contenido de agua en el intervalo de al menos el 20 hasta no mayor del 40 por ciento en peso; un modulo no mas grande de 100 g/mm2, en donde el modulo se mide conforme a ASTM D-1708a, donde la muestra de pelicula de copolimero hidrogel es sumergida en salino tamponado con borato; y una permeabilidad al oxigeno mayor de (380-6x) barrers, donde x tiene un valor igual al porcentaje en peso de contenido de agua, en donde el contenido de atomos de silicio del prepolimero es al menos el 30% en peso del prepolimero, preferiblemente al menos el 32% en peso del prepolimero, mas preferiblemente al menos el 33% en peso del prepolimero

La presente invención se refiere a copolímeros hidrogel que son

º útiles para formar dispositivos biomédicos, particularmente dispositivos oftálmicos incluyendo lentes de contacto, lentes intraoculares e implantes oftálmicos. Los copolímeros tienen una deseable combinación de permeabilidad al oxígeno, módulo de elasticidad a la tracción y contenido de agua, especialmente para lentes de contacto blandas.

ºº [0002] Los hidrogeles representan una clase atractiva de materiales para la fabricación de diversos dispositivos biomédicos, incluyendo dispositivos oftálmicos tales como lentes de contacto. Un hidrogel es un sistema polímero reticulado hidratado que contiene agua en estado de equilibrio. Las lentes de hidrogel ofrecen una biocompatibilidad y una comodidad apetecibles. Los

ºº hidrogeles de silicona son una clase conocida de hidrogeles, y se caracterizan por la inclusión de un material que contiene silicona. Típicamente, un monómero que contiene silicona es copolimerizado mediante polimerización por radicales libres con un monómero hidrófilo, con el monómero conteniendo silicona o el monómero hidrófilo funcionando como agente reticulador (siendo

ºº definido un reticulador como un monómero que tiene múltiples funcionalidades polimerizables), o se puede emplear un reticulador independiente. [0003] La permeabilidad al oxígeno es un propiedad deseable para materiales de lentes de contacto, puesto que la córnea humana se dañará si se le priva de oxígeno durante un periodo prolongado. La permeabilidad al

ºº oxígeno se expresa convencionalmente en unidades barrer, también llamada Dk. La transmisibilidad de oxígeno es una propiedad de los materiales para lentes de contacto relacionada con la permeabilidad al oxígeno. La transmisibilidad de oxígeno es la permeabilidad al oxígeno dividida por el espesor de la lente, o Dk/L. La bibliografía clínica de lentes de contacto ha

ºº expresado el criterio de que una lente de contacto debería tener una Dk/L de al menos 87 barrers/mm para ser usada durante la noche sin hinchamiento corneal, especialmente cuando la lente es usada continuamente durante periodos de tiempo prolongados. El deseo para materiales de lentes de contacto con superiores permeabilidades al oxígeno es especialmente

ºº importante para lentes de contacto más gruesas, tales como lentes de contacto

tóricas, para mantener un valor de Dk/L aceptable. [0004] Una ventaja de los hidrogeles de silicona sobre los hidrogeles sin silicona es que los hidrogeles de silicona tiene típicamente una permeabilidad al oxígeno superior debido a la inclusión del monómero que contiene silicona.

º Dicho de otra manera, la permeabilidad al oxígeno de los hidrogeles sin silicona depende, casi exclusivamente, del contenido de agua; por contraste, los hidrogeles de silicona contienen silicona que es más permeable al oxígeno que el agua. Teóricamente, un material de silicona sin agua integraría un material ideal para lentes de contacto, ya que la silicona pura tiene una

ºº permeabilidad al oxígeno de aproximadamente 600 barrers. Sin embargo, en la práctica, las lentes de silicona pura son muy hidrófobas y no humectables por las lágrimas humanas, y tienden a adherirse a la córnea, haciéndolas incómodas durante periodos de uso más largos. Generalmente, una lente de contacto blanda debería tener un contenido de agua de al menos el 20 por

ºº ciento en peso para ser usada cómodamente durante periodos prolongados. [0005] US 5.358.995 (A) describe un material hidrogel, conteniendo silicona, constando de un prepolímero de polisiloxano protegido permanentemente con acrílico, polimerizado con un monómero de (met)acrilato de polisiloxanilalquilo y al menos un monómero hidrófilo.

ºº [0006] US 20031109637(A1) describe un hidrogel conteniendo silicona, formado a partir del producto de polimerización de una mezcla de monómeros comprendiendo (a) prepolímeros de polisiloxano representados por una fórmula específica, en donde el prepolímero de silicona se prepara mediante la reacción de dimetacrilato disiloxano y siloxano cíclico en presencia de un

ºº catalizador, y en donde al menos un disiloxano, que tiene una fórmula específica, es añadido a la mezcla de reacción utilizada para formar el prepolímero de silicona; (b) un monómero hidrófilo; y (c) un monómero monofuncional conteniendo silicona, etilénicamente insaturado. [0007] US 5.352.714 (A) describe una composición hidrogel conteniendo

ºº silicona, preparada polimerizando una mezcla de monómeros comprendiendo un 0'5 a 10 por ciento en peso de un monómero de oxazolona conteniendo anillos, capaz de ser transformado en un aminoácido hidrófilo sumamente polar con la hidratación, con un monómero de omega-bis(metacriloxialquil)polisiloxano, y al menos un monómero hidrófilo adicional.

ºº [0008] US 2003/157141 (A1) describe prepolímeros específicos útiles

como monómeros que pueden integrar dispositivos biomédicos. Estos prepolímeros son especialmente útiles para formar copolimerizados con monómeros etilénicamente insaturados, los cuales son conocidos y utilizados en el campo de los materiales biomédicos.

º [0009] WO 93/09154 (A1) describe una composición hidrogel conteniendo silicona, formada curando una mezcla de monómeros comprendiendo al menos un monómero conteniendo acrílico, al menos un monómero conteniendo vinilo y al menos un monómero conteniendo silicona. [0010] La Figura 1 es una gráfica del contenido de agua frente a

ºº permeabilidad al oxígeno, que ha sido comunicada en la bibliografía. Para hidrogeles convencionales sin silicona, la permeabilidad al oxígeno aumenta justa y linealmente con un contenido de agua creciente. Esto es debido a que estos hidrogeles convencionales obtienen su permeabilidad al oxígeno casi exclusivamente del contenido de agua. Por otra parte, la permeabilidad al

ºº oxígeno de hidrogeles de silicona disminuye con un contenido de agua creciente, al menos para contenidos de agua oscilando desde 20 a 50 por ciento en peso. [0011] La Figura 1 ilustra el desafío de desarrollar nuevos materiales de hidrogel de silicona. Un contenido de agua mayor puede ser conveniente para

ºº fabricar una lente de contacto más humectable o cómoda, pero un contenido de agua mayor compromete la permeabilidad al oxígeno. Además, las lentes de contacto con un módulo de elasticidad a la tracción demasiado alto pueden ser menos cómodas, o dañar incluso la córnea cuando se usan durante periodos prolongados.

ºº [0012] Esta invención proporciona copolímeros hidrogel que son útiles para formar dispositivos biomédicos, particularmente dispositivos oftálmicos incluyendo lentes de contacto, lentes intraoculares e implantes oftálmicos. Los copolímeros tienen una combinación conveniente de permeabilidad al oxígeno, módulo de elasticidad a la tracción y contenido de agua, especialmente para

ºº aplicaciones para lentes de contacto blandas. Especialmente, los copolímeros hidrogel tienen una superior permeabilidad al oxígeno para un valor de contenido de agua dado, y también exhiben un módulo de elasticidad a la tracción conveniente. [0013] En un aspecto, el copolímero hidrogel es el producto de

ºº polimerización hidratado de una mezcla monómera comprendiendo un

prepolímero de polisiloxano y un comonómero hidrófilo, el copolímero hidrogel teniendo un contenido de agua en el intervalo de al menos el 20 hasta no mayor del 40 por ciento en peso, un módulo no más grande de 100 g/mm2, y una permeabilidad al oxígeno mayor de (380-6x) barrers, donde x tiene un

º valor igual al porcentaje en peso de contenido de agua, en donde el contenido de átomos de silicio del prepolímero es al menos el 30% en peso del prepolímero, preferiblemente al menos el 32% en peso del prepolímero, más preferiblemente al menos el 33% en peso del prepolímero. [0014] Conforme a las formas de realización, el copolímero hidrogel

ºº tiene un contenido de agua en el intervalo de al menos el 20 hasta no mayor del 40 por ciento en peso, y una permeabilidad al oxígeno mayor de (380-6x) barrers. Más preferiblemente, el copolímero hidrogel tiene un contenido de agua en el intervalo de al menos el 20 hasta no mayor del 40 por ciento en peso, y una permeabilidad al oxígeno mayor de (410-6x) barrers. Muy

ºº preferiblemente, el copolímero hidrogel tiene un contenido de agua en el intervalo de al menos el 20 hasta no mayor del 40 por ciento en peso, y una permeabilidad al oxígeno mayor de (440-6x) barrers. [0015] Según otras diversas formas de realización preferidas, el copolímero hidrogel es el producto de polimerización hidratado de una mezcla

ºº monómera...

1. Un copolímero hidrogel que es el producto de polimerización hidratado

º de una mezcla monómera comprendiendo un prepolímero de polisiloxano y un comonómero hidrófilo, el copolímero hidrogel teniendo un contenido de agua en el intervalo de al menos el 20 hasta no mayor del 40 por ciento en peso; un módulo no más grande de 100 g/mm2, en donde el módulo se mide

ºº conforme a ASTM D-1708a, donde la muestra de película de copolímero hidrogel es sumergida en salino tamponado con borato; y una permeabilidad al oxígeno mayor de (380-6x) barrers, donde x tiene un valor igual al porcentaje en peso de contenido de agua, en donde el contenido de átomos de silicio del prepolímero es al menos el 30% en peso del

ºº prepolímero, preferiblemente al menos el 32% en peso del prepolímero, más preferiblemente al menos el 33% en peso del prepolímero.

2. El copolímero hidrogel de la reivindicación 1, teniendo un módulo entre 40 y 80 g/mm2.

3. El copolímero hidrogel de la reivindicación 1, en donde el prepolímero tiene un peso molecular (Pm) de al menos 10.000, preferentemente al menos 15.000, más preferentemente al menos 20.000.

ºº 4. El copolímero hidrogel de la reivindicación 1, en donde la mezcla monómera comprende al menos un monómero hidrófilo seleccionado del grupo que se compone de: ácidos carboxílicos insaturados; alcoholes sustituidos con (met)acrílico; vinil lactamas; y (met)acrilamidas.

ºº 5. El copolímero hidrogel de la reivindicación 4, en donde la mezcla monómera comprende al menos un monómero hidrófilo seleccionado del grupo que se compone de: ácido metacrílico, ácido acrílico, metacrilato de 2hidroxietilo, N-vinilpirrolidona, metacrilamida, y N,N-dimetilacrilamida.

ºº 6. El copolímero hidrogel de la reivindicación 1, en donde la mezcla

monómera comprende al menos un alcohol sustituido con (met)acrílico.

7. El copolímero hidrogel de la reivindicación 6, en donde la mezcla monómera incluye al menos uno de metacrilato de 2-hidroxietilo y metacrilato

º de glicerilo.

8. El copolímero hidrogel de la reivindicación 7, en donde la mezcla monómera incluye, además, al menos una vinil lactama.

ºº 9. El copolímero hidrogel de la reivindicación 8, en donde la mezcla monómera comprende metacrilato de 2-hidroxietilo y N-vinilpirrolidona.

10. El copolímero hidrogel de la reivindicación 1, en donde la mezcla monómera comprende, además, un monómero monofuncional conteniendo

ºº silicona.

11. El copolímero hidrogel de la reivindicación 10, en donde la mezcla monómera comprende, además, metacriloxipropil tris(trimetilsiloxi)silano.

ºº 12. El copolímero hidrogel de la reivindicación 1, en donde el prepolímero está terminado en cada extremo con un radical polimerizable, etilénicamente insaturado, que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en donde: R23 es hidrógeno o metilo; cada R24 es hidrógeno, un radical alquilo teniendo 1 a 6 átomos de carbono, o un radical -CO-Y-R26 en donde Y es -O-, -S-o -NH-;

ºº R25 es un radical alquileno divalente que tiene 1 a 10 átomos de carbono; R26 es un radical alquilo que tiene 1 a 12 átomos de carbono; Q es -CO-, -OCO-o -COO-; X es -O-o -NH-;

Ar es un radical aromático teniendo 6 a 30 átomos de carbono; b es 0 a 6; c es 0 ó 1; d es 0 ó 1; y e es 0 ó 1.

13. El copolímero hidrogel de la reivindicación 1, en donde el prepolímero

º comprende segmentos blandos que son un residuo dirradical de la fórmula (PS'):

**(Ver fórmula)**

en donde:

ºº cada A es un radical hidroxilo o amino; cada R es seleccionado, independientemente, de un grupo alquileno teniendo 1 a 10 átomos de carbono, en donde los átomos de carbono pueden incluir uniones éter, uretano o ureido entre ellos; cada R' es seleccionado, independientemente, de hidrógeno, radicales

ºº hidrocarburo monovalentes o radicales hidrocarburo monovalentes sustituidos con halógeno, en donde los radicales hidrocarburo tienen 1 a 20 átomos de carbono que pueden incluir uniones éter entre ellos; y a es al menos 1.

ºº 14. El copolímero hidrogel de la reivindicación 13, en donde cada R es alquileno, y cada R' es, independientemente, alquilo o fluoroalquilo, incluyendo opcionalmente uniones éter.

15. El copolímero hidrogel de la reivindicación 14, en donde el prepolímero

ºº comprende, además, al menos un miembro seleccionado del grupo que se compone de: segmentos duros fuertes representados por *Dii*Diol*Dii*, y segmentos duros débiles representados por *Dii*; en donde cada Dii es, independientemente, un residuo dirradical de un diisocianato; cada Diol es, independientemente, un residuo dirradical de un diol teniendo 1 a 10 átomos

ºº de carbono; y cada * es, independientemente, -NH-CO-NH-, -NH-COO-o OCO-NH-.

16. El copolímero hidrogel de la reivindicación 15, en donde el prepolímero

comprende dichos segmentos blandos y dichos segmentos duros fuertes, representados por *Dii*Diol*Dii*PS*Dii* en donde PS es el residuo dirradical de fórmula (PS').

º 17. El copolímero hidrogel de la reivindicación 16, en donde la proporción en peso de dichos segmentos blandos a dichos segmentos duros fuertes es al menos 5:1 y no mayor de 13:1, preferiblemente al menos 7:1 y no mayor de

11:1.

ºº 18. El copolímero hidrogel de la reivindicación 1, en donde el prepolímero es seleccionado de una de las siguientes fórmulas:

M(*Dii*Diol*Dii*PS)x(*Dii*PS)y*Dii*M

M(*Dii*Diol*Dii*PS)x(*Dii*PS)y*Dii*Diol*Dii*M

ºº M(*Dii*PS*Dii*Diol)x*Dii*PS*Dii*M M(*Dii*Diol*Dii*PS)x*Dii*Diol*Dii*M M(*Dii*PS)x*Dii*M

en donde:

ºº cada M es, independientemente, un radical polimerizable etilénicamente insaturado; cada Dii es, independientemente, un residuo dirradical de un diisocianato; cada Diol es, independientemente, un residuo dirradical de un diol teniendo 1 a 10 átomos de carbono;

ºº cada PS es, independientemente, un residuo dirradical de un polisiloxano diol; cada * es, independientemente, -NH-CO-NH-o -NH-COO-; x es al menos 2; e y es al menos 1.

ºº 19. Una lente de contacto fabricada del copolímero hidrogel de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.