COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA REVESTIR IMPLANTES MÉDICOS.

Composiciones y métodos para revestir implantes médicos Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere en general a composiciones farmacéuticas, métodos y dispositivos y, de forma más específica, a composiciones y métodos que reducen la posibilidad de una infección asociada con un implante médico. Descripción de la técnica relacionada Las infecciones asociadas con implantes médicos representan un importante problema de salud pública. Por ejemplo, el 5% de los pacientes admitidos en una unidad de cuidados intensivos desarrolla una infección intrahospitalaria. Las infecciones intrahospitalarias (infecciones nosocomiales) son la undécima causa de muerte en los Estados Unidos y suponen un coste anual de más de 2 000 millones de dólares. Las infecciones intrahospitalarias causan directamente 19 000 muertes al año en los Estados Unidos y contribuyen a otras 58 000 más. Las cuatro causas más comunes de infecciones intrahospitalarias son: infección del tracto urinario (28%); infección del sitio quirúrgico (19%); infección del tracto respiratorio (17%); e infección del torrente sanguíneo (16% e incrementándose). Un porcentaje significativo de estas infecciones está relacionado con la colonización bacteriana de implantes médicos implantados tales como sondas de Foley (infecciones del tracto urinario); drenajes quirúrgicos, mallas, suturas, articulaciones artificiales, injertos vasculares (infecciones en heridas); tubos endotraqueales y de traqueotomía (infecciones del tracto respiratorio); y catéteres de infusión vascular (infecciones del torrente sanguíneo). Aunque cualquier agente infeccioso puede infectar un implante médico, los estafilococos (S. aureus, S. epidermidis, S. pyogenes), enterococos (E. coli), bacilos aeróbicos Gram Negativos y Pseudomonas aeruginosa son las causas comunes. Una vez que un implanté médico ha sido colonizado por bacterias, éste debe reemplazarse con frecuencia, dando lugar a una mayor morbilidad para el paciente a un mayor coste para el sistema de salud. Con frecuencia, el dispositivo infectado sirve como fuente para una infección diseminada que puede conducir a una morbilidad significativa o incluso a la muerte. En un intento por combatir este importante problema clínico, se han revestido los dispositivos con fármacos antimicrobianos. Ejemplos representativos incluyen patente de Estados Unidos nº 5.520.664 (Catheter Having a Long-Lasting Antimicrobial Surface Treatment), patente de Estados Unidos nº 5.709.672 (Silastic and Polymer- Based Catheters with Improved Antimicrobial/Antifungal Properties), patente de Estados Unidos nº 6.361.526 (Antimicrobial Tympanostomy Tubes), patente de Estados Unidos nº 6.261.271 (Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation), patente de Estados Unidos nº 5.902.283 (Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants) patente de Estados Unidos nº 5.624.704 (Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants and method for impregnating catheters and other medical implants with an anti-microbial agent) y patente de Estados Unidos nº 5.709.672 (Silastic and Polymer- Based Catheters with Improved Antimicrobial/ Antifungal Properties). Una dificultad con estos dispositivos, sin embargo, es que pueden llegar a ser colonizados por bacterias resistentes al revestimiento de antibiótico. Esto puede dar lugar al menos a dos problemas clínicos diferenciados. En primer lugar, el dispositivo sirve como fuente de infección en el cuerpo con el desarrollo resultante de una infección local o diseminada. En segundo lugar, si se desarrolla una infección, ésta no puede ser tratada con el antibiótico o antibióticos usados en el revestimiento del dispositivo. El desarrollo de cepas de microbios resistentes a antibióticos sigue siendo un problema de salud significativo, no solo para el paciente infectado, sino también para el centro de salud en el que se desarrolla. Así, existe una necesidad en la técnica de implantes médicos que tengan una posibilidad reducida de una infección asociada. La presente invención divulga dichos dispositivos (así como composiciones y métodos para preparar dichos dispositivos) que reducen la posibilidad de infecciones en implantes médicos y además, proporcionan otras ventajas relacionadas. Breve descripción del dibujo La Figura 1 muestra el efecto de ácido palmítico sobre el perfil de liberación de 5-fluorouracilo desde una muestra de poliuretano. Breve sumario de la invención Expuesto de forma breve, la presente invención, tal como se define por las reivindicaciones, proporciona composiciones y métodos para prevenir, reducir o inhibir la posibilidad de infecciones asociadas con implantes médicos. De forma más específica, en un aspecto de la invención se proporcionan implantes o dispositivos médicos 2   que liberan un agente quimioterápico, donde el agente quimioterápico reduce, inhibe o previene el crecimiento o transmisión de organismos extraños (por ejemplo, bacterias, hongos o virus) que se encuentren sobre, o estén asociados con el dispositivo médico o implante. Por ejemplo, en un aspecto de la invención se proporcionan implantes o dispositivos médicos que liberan una fluoropirimidina. En diversas realizaciones, el implante está revestido en su totalidad o en parte con una composición que comprende fluoropirimidina. Otros aspectos de la presente invención proporcionan métodos para preparar implantes médicos que comprenden adaptar un implante médico (por ejemplo, revestir el implante) con una fluoropirimidina. En ciertas realizaciones, el agente terapéutico deseado se reviste sobre y/o se libera desde el implante médico en una dosis y/o concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica del agente cuando se usa en el tratamiento de cáncer. Se puede generar una amplia diversidad de implantes médicos usando los métodos proporcionados en el presente documento incluyendo, por ejemplo, catéteres (por ejemplo, catéteres vasculares y de diálisis), válvulas cardíacas, marcapasos cardíacos, desfibriladores cardioversores implantables, implantes de oído, nariz o garganta, implantes urológicos, tubos endotraqueales o de traqueotomía, derivaciones del SNC, implantes ortopédicos e implantes oculares. En ciertas realizaciones, el catéter (por ejemplo, catéteres vasculares y de diálisis), válvulas cardíacas, marcapasos cardíacos, desfibriladores cardioversores implantables, injertos (por ejemplo, injertos vasculares), implantes de oído, nariz o garganta, implantes urológicos, tubos endotraqueales o de traqueotomía, derivaciones del SNC, implantes ortopédicos e implantes oculares liberan una fluoropirimidina (por ejemplo, 5-FU) en una dosis y/o una concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica que se usa para el tratamiento de cáncer. En otros aspectos de la invención, se proporciona un catéter que libera un agente seleccionado del grupo que consiste en una fluoropirimidina. En una realización, la fluoropirimidina es 5-FU. En otras realizaciones, el catéter comprende además un polímero en el que el agente se libera desde un polímero sobre el catéter. En ciertas realizaciones, el catéter tiene un polímero que es poliuretano o poli(lactida-co-glicolida) (PLG). En realizaciones relacionadas, el catéter es un catéter vascular o un catéter de diálisis. Todavía en otras realizaciones, el catéter libera un agente que está presente en el catéter en una concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica que se usa para el tratamiento de cáncer. En otros aspectos de la invención, se proporciona una válvula cardíaca que libera un agente seleccionado del grupo que consiste en una fluoropirimidina. En una realización, la válvula cardíaca libera una fluoropirimidina y en otra realización, la fluoropirimidina es 5-FU. En otras realizaciones, la válvula cardíaca comprende además un polímero en el que el agente se libera desde un polímero sobre la válvula cardíaca. En ciertas realizaciones, la válvula cardíaca tiene un polímero que es poliuretano o PLG. La válvula cardíaca es una prótesis valvular. En realizaciones relacionadas, la válvula cardíaca libera un agente que está presente en la válvula cardíaca en una concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica que se usa para el tratamiento de cáncer. En otros aspectos de la invención, se proporciona un marcapasos que libera un agente seleccionado del grupo que consiste en una fluoropirimidina. En una realización, la fluoropirimidina es 5-FU. En otras realizaciones, el marcapasos comprende además un polímero en el que el agente se libera desde un polímero sobre el marcapasos. En ciertas realizaciones, el marcapasos tiene un polímero que es poliuretano o PLG. En otras realizaciones, el marcapasos libera... [Seguir leyendo]

1. Un implante médico que libera una fluoropirimidina en una cantidad eficaz para reducir o inhibir una infección bacteriana o fúngica asociada con el implante médico, en el que la fluoropirimidina es 5-fluorouracilo o floxuridina, comprendiendo el implante de 0,1 µg a 1 mg de fluoropirimidina por mm 2 de área de la superficie de la porción del implante médico a la cual se aplica o incorpora la fluoropirimidina y en el que el implante médico es un tubo, un catéter venoso central insertado periféricamente, un catéter venoso central, un catéter de infusión vascular, un catéter de hemodiálisis, un catéter de diálisis peritoneal, un catéter gastrointestinal permanente crónico, un catéter genitourinario permanente crónico, un catéter urinario, un dispositivo neurológico o neuroquirúrgico, un dispositivo cardiovascular seleccionado de un puerto venoso, un puerto de infusión crónica, un marcapasos cardíaco, un desfibrilador cardioversor implantable, una prótesis valvular cardíaca y un cable para un marcapasos cardíaco, una bomba, un implante urológico, un implante ocular, un implante de oído, nariz o garganta, un dispositivo gastrointestinal, un dispositivo genitourinario, un implante oftalmológico, un implante para cirugía plástica, una sutura o un manguito de catéter. 2. El implante médico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el implante médico está cubierto o revestido en su totalidad o en parte con una composición que comprende una fluoropirimidina y un polímero. 3. El implante médico de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el polímero es poliuretano. 4. El implante médico de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el polímero es un polímero derivado de la celulosa seleccionado de nitrocelulosa, acetato butirato de celulosa y acetato propionato de celulosa. 5. El implante médico de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el polímero se selecciona de poliuretanos, copolímeros acrílicos o metacrílicos, polímeros derivados de la celulosa o mezclas de los mismos. 6. El implante médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente antibacteriano o antifúngico adicional. 7. El implante médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además un antibiótico, un agente antifúngico, un agente antitrombótico o un agente antiagregante plaquetario. 8. El implante médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el tubo es una línea arterial, un tubo endotraqueal, un tubo de traqueotomía, una sonda de alimentación, una derivación del sistema nervioso central, una derivación portosistémica, una derivación para ascitis, un tubo de timpanostomía, un tubo de drenaje, un tubo biliar, un conducto, una sonda nasogástrica o una sonda de alimentación percutánea. 9. Un implante médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para reducir o inhibir una infección bacteriana o fúngica asociada con el implante médico. 10. Un método de fabricación de un implante médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende cubrir, revestir, combinar, cargar o asociar un implante médico con una fluoropirimidina o una composición que comprende una fluoropirimidina y un polímero, en el que la fluoropirimidina es una cantidad eficaz para reducir o inhibir una infección asociada con el dispositivo médico, en el que la fluoropirimidina es 5-fluorouracilo o floxuridina, en el que el implante comprende de 0,1 µg a 1 mg de fluoropirimidina por mm 2 de área de la superficie de la porción del implante médico a la cual se aplica o incorpora la fluoropirimidina y en el que el implante médico es un tubo, un catéter venoso central insertado periféricamente, un catéter venoso central, un catéter de infusión vascular, un catéter de hemodiálisis, un catéter de diálisis peritoneal, un catéter gastrointestinal permanente crónico, un catéter genitourinario permanente crónico, un catéter urinario, un dispositivo neurológico o neuroquirúrgico, un dispositivo cardiovascular seleccionado de un puerto venoso, un puerto de infusión crónica, un marcapasos cardíaco, un desfibrilador cardioversor implantable, una prótesis valvular cardíaca y un cable para un marcapasos cardíaco, una bomba, un implante urológico, un implante ocular, un implante de oído, nariz o garganta, un dispositivo gastrointestinal, un dispositivo genitourinario, un implante oftalmológico, un implante para cirugía plástica, una sutura o un manguito de catéter. 11. Uso de 5-fluorouracilo o floxuridina en la reducción o inhibición de infección bacteriana o fúngica asociada con un implante médico, en el que el implante médico libera el 5-fluorouracilo o la floxuridina en una cantidad eficaz para reducir o inhibir una infección bacteriana o fúngica asociada con un implante médico. 12. 5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el implante médico está cubierto o revestido en su totalidad o en parte con una composición que comprende una fluoropirimidina y un polímero. 13. 5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el polímero es poliuretano. 14. 5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el polímero es un polímero derivado de la celulosa seleccionado de nitrocelulosa, acetato butirato de celulosa y acetato propionato de celulosa. 15. 5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el polímero se selecciona de   poliuretanos, copolímeros acrílicos o metacrílicos, polímeros derivados de la celulosa o mezclas de los mismos. 16. 5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que el implante comprende de 0,1 µg a 1 mg de fluoropirimidina por mm 2 de área de la superficie de la porción del implante médico a la cual se aplica o incorpora la fluoropirimidina. 17. 5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en el que el implante comprende además un agente antibacteriano o antifúngico adicional. 18. 5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en el que el implante comprende además un antibiótico, un agente antifúngico, un agente antitrombotico o un agente antiagregación plaquetaria. 19. 5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en el que el implante médico es un catéter o tubo. 20. 5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el catéter o tubo es un catéter venoso central insertado periféricamente, un catéter de acceso vascular, un catéter venoso central, un catéter de infusión vascular, un catéter de hemodiálisis, un catéter de diálisis peritoneal, un catéter gastrointestinal permanente crónico, un catéter genitourinario permanente crónico, un catéter urinario, una línea arterial, un tubo endotraqueal, un tubo de traqueotomía, una sonda de alimentación, una derivación del sistema nervioso central, una derivación portosistémica, una derivación para ascitis, un tubo de timpanostomía, un tubo de drenaje, un tubo biliar, un conducto, una sonda nasogástrica o una sonda de alimentación percutánea. 21. 5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en el que el implante médico es un implante ortopédico. 22. 5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en el que el implante médico es un dispositivo neurológico o neuroquirúrgico. 23. 5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en el que el implante médico es un dispositivo cardiovascular. 24. 5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con la reivindicación 23, en el que el dispositivo cardiovascular es un puerto venoso, un puerto de infusión crónica, un marcapasos cardíaco, un desfibrilador cardioversor implantable, una prótesis valvular o un cable de marcapasos cardíaco. 25. 5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en el que el implante médico es una bomba, un injerto vascular, un implante urológico, un implante ocular, un implante de oído, nariz o garganta, un dispositivo gastrointestinal, un dispositivo genitourinario, un implante oftalmológico, un implante para cirugía plástica o un manguito de un catéter. 56   % de 5-Fluorouracilo liberado 140,0 120,0 100,0 80,0 60,0 40,0 20,0 0,0 % de liberación acumulada de 5-FU Tiempo (días) Efecto del ácido palmítico sobre el perfil de liberación de 5-fluorouracilo desde una muestra de poliuretano Figura 1 57