COMPOSICIONES PARA APLICACIÓN PARENTERAL DE MICROORGANISMOS.

Composiciones para aplicación parenteral de microorganismos Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a composiciones que se pueden usar para proveer de microorganismos al intestino. Se pueden encontrar varios problemas al fabricar composiciones con fines nutricionales o farmacéuticos que contienen microorganismos vivos. Algunos de esos problemas se tratan en WO 97/16198. En particular, los microorganismos que están destinados a ejercer su actividad en el intestino deben ser protegidos contra el impacto del ácido como el presente en los jugos gástricos. Además, los microorganismos incorporados en un portador o matriz protectora, que comúnmente están liofilizados, tienden a ser higroscópicos y a apelmazarse fácilmente en las condiciones de almacenamiento ambientales. Este efecto de apelmazamiento puede impedir el procesamiento de formulaciones de dosificación sólidas como los comprimidos, por ejemplo, una insuficiente fluidez, y puede además, tener un impacto negativo en la estabilidad durante el almacenamiento en términos de la viabilidad de los microorganismos debido a la rápida absorción de humedad. La fluidez de un producto en polvo también puede ser influida por el tamaño de partícula en cuanto a que partículas de tamaño demasiado pequeño pueden impedir la fluidez y por lo tanto, por ejemplo, originar un problema en la uniformidad de contenido del principio activo en los comprimidos. Por consiguiente, una baja higroscopicidad y una buena fluidez son características esenciales para el procesamiento de productos en polvo, por ejemplo para preparar comprimidos y cápsulas, especialmente productos en polvo que involucran microorganismos. WO 97/16198 da a conocer composiciones de microorganismos probióticos como la especie Lactobacillus en una matriz resistente al jugo gástrico. Las composiciones se preparan mezclando los microorganismos desecados con un componente matricial resistente al jugo gástrico, compactando la mezcla y granulando en seco la mezcla obtenida. Opcionalmente, el granulado así obtenido se somete a otro paso de granulación en seco para proporcionar al granulado un recubrimiento resistente al jugo gástrico. Se encontró que los procedimientos de formulación conocidos, como el uso del granulado preparado por el proceso de WO 97/16198 no siempre producen comprimidos con propiedades satisfactorias, por ejemplo la dureza y la resistencia a la flexión del comprimido para que los comprimidos no puedan ser dañados fácilmente durante la manipulación. El resumen de patente de Japón 04 041434 (Asahi Breweries Ltd.) instruye sobre comprimidos que tienen una elevada estabilidad en el almacenamiento de células viables así como tolerancia al ácido gástrico, que tienen recubrimiento entérico. Estos se producen mezclando el polvo de células viables con un aditivo como almidón. US 2004/0120931 (Procter & Gamble Company) instruye sobre comprimidos que tienen un núcleo central y al menos dos capas que lo rodean. La capa interna puede ser: a) un recubrimiento continuo insoluble a un pH de aproximadamente 3 o menos, b) un recubrimiento continuo con un peso de 3 - 25 mg/cm 2 , o una combinación de a) y b). La capa externa es hidrófoba. WO 97/16198 (Chr. Hansen Biosystems A/S) instruye sobre una formulación probiótica que contiene microorganismos que son estabilizados por secado, y constituyentes matriciales que son resistentes al jugo gástrico. La formulación está en forma de gránulos secos. EP 1344458 (Société des Produits Nestlé S.A.) instruye sobre un sistema de administración de probióticos en forma de pastilla. Las pastillas contienen microorganismos y otros componentes y un recubrimiento opcional. De conformidad con la presente invención se encontró que se pueden procesar microorganismos en forma de gránulos o polvos que tengan propiedades superiores a efectos de la compresión, particularmente que carezcan de higroscopicidad y tengan una buena fluidez, y a partir de los cuales se pueden preparar comprimidos con propiedades de manipulación satisfactorias mediante un proceso nuevo que comprende un primer paso en el que se compacta el microorganismo con una sal de un ácido graso de cadena mediana o larga para preparar un granulado compactado, y un segundo paso en el que se proporciona un recubrimiento al granulado compactado. Por lo tanto, en un aspecto, la invención se refiere a un proceso para la fabricación de una composición sólida que contiene un microorganismo, donde en un primer paso una mezcla de un microorganismo y una sal de un ácido graso de cadena mediana o larga se compacta y granula; después de lo cual en un segundo paso se proporciona un recubrimiento a dicho granulado. Aún en otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones sólidas que contienen un microorganismo compactado, que está recubierto por, o incorporado en, una sal de un ácido graso de cadena mediana o larga, donde el microorganismo tiene, opcionalmente, una primera capa de recubrimiento por debajo del recubrimiento 2   constituido por la sal del ácido graso de cadena mediana o larga, y donde dicha composición tiene un recubrimiento externo que sustancialmente no contiene ningún material que esté presente en la composición. El recubrimiento puede ser continuo o discontinuo dependiendo de la cantidad de material de recubrimiento y de las condiciones de recubrimiento. Sin querer quedar sujetos a la teoría se supone que algunas partículas se pueden recubrir parcial o completamente y después aglomerar para formar partículas más grandes. Después las partículas aglomeradas se recubren. Por lo tanto, el proceso de recubrimiento implicaría inherentemente un proceso de granulación. De hecho, dicho proceso de granulación sería deseable porque logra partículas más grandes y mejora el flujo del polvo. El proceso de la presente invención se puede llevar a cabo con cualquier microorganismo o mezcla de éstos. El término microorganismo según se usa en este documento indica cualquier forma sólida de microorganismo, inclusive preparaciones liofilizadas, que comprenda típicamente agentes auxiliares como carbohidratos y/o proteínas, y preparaciones en las que el microorganismo esté recubierto por, o incorporado en, un material matricial, por ejemplo, proteínas, maltodextrinas, trehalosa y/o ácido ascórbico. En el contexto de la invención, "un microorganismo" significa al menos un microorganismo. Preferentemente, los microorganismos son aquellos que se pueden suministrar al intestino como complemento nutricional o agente farmacéutico o aditivo alimentario. Más preferentemente, el microorganismo es un probiótico o sus mezclas. Un probiótico se define en este documento como una cepa microbiana viva que afecta de manera beneficiosa a la célula huésped humana mejorando su equilibrio microbiano. Los probióticos preferidos son cepas aisladas de Bifidobacterium, Lactobacillus, Propionibacterium, Enterococcus, y sus mezclas. Las especies probióticas que más se prefieren son Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus casei, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus helveticus, y sus mezclas. De acuerdo con una realización preferida, el microorganismo comprende como principio activo al menos uno de los probióticos siguientes: Lactobacillus acidophilus cepa LAFTI® L10 depositada en el CBS con el número de referencia CBS 116411, Lactobacillus casei cepa LAFTI® L26 depositada en el CBS con el número referencia CBS 116412 y LAFTI® B94, que es un Bifidobacterium animalis. De acuerdo con una realización preferida, el probiótico consiste en un cultivo biológicamente puro o un cultivo sustancialmente biológicamente puro de al menos dicha(s) cepa(s) depositada(s). De acuerdo con una realización más preferida, el probiótico consiste en un cultivo biológicamente puro o un cultivo sustancialmente biológicamente puro de al menos dicha(s) cepa(s) depositada(s) en combinación con cualquier otro probiótico valioso. De acuerdo con una realización aún más preferida, el probiótico se selecciona del grupo que consiste en Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium animalis, Lactobacillus acidophilus, preferentemente Lactobacillus acidophilus LAFTI® L10 CBS 116411, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus casei, preferentemente Lactobacillus casei LAFTI® L26 CBS 116412, Lactobacillus paracasei y Lactobacillus helveticus. Aún más preferentemente, el microorganismo es Lactobacillus acidophilus CBS 116411 y/o Lactobacillus casei CBS 116412 y/o un Bifidobacterium animalis. En el primer paso del proceso de la presente invención, el microorganismo se mezcla, o se mezcla y se compacta, con una sal atóxica de un ácido graso de cadena mediana o larga (por ejemplo C10-30)... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la fabricación de una composición sólida que contiene un microorganismo, donde dicho proceso comprende un primer paso en el que se compacta el microorganismo con una sal de un ácido graso de cadena mediana o larga para preparar un granulado compactado, y un segundo paso en el que se proporciona recubrimiento a dicho granulado compactado. 2. Un proceso como el de la reivindicación 1 donde la sal del ácido graso de cadena mediana o larga es estearato de magnesio. 3. Un proceso como el de la reivindicación 1 o 2 donde la sal del ácido graso de cadena mediana o larga es estearato de calcio. 4. Un proceso como el de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde el paso de compactación se lleva a cabo en presencia de un aceite comestible. 5. Un proceso como el de la reivindicación 4 donde el aceite comestible se selecciona entre los triglicéridos de cadena mediana y los tocoferoles, y sus mezclas. 6. Un proceso como el de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde el recubrimiento es provisto por un alginato. 7. Un proceso como el de la reivindicación 6 donde el recubrimiento se aplica por pulverización de una solución acuosa de alginato sobre dicho granulado compactado. 8. Un proceso como el de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde el microorganismo es un probiótico o una de sus mezclas. 9. Un proceso como el de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde el microorganismo es una preparación liofilizada. 10. Un proceso como el de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 donde el microorganismo utilizado en el paso de compactación está recubierto por, o incorporado en, un material matricial. 11. Un proceso como el de la reivindicación 10 donde el material matricial se selecciona entre proteínas, maltodextrinas, trehalosa y/o ácido ascórbico. 12. Un proceso como el de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde el microorganismo es un Bifidobacterium, Lactobacillus, Propionibacterium o Enterococcus. 13. Un proceso como el de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 donde el microorganismo se selecciona del grupo que consiste en Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, preferentemente Lactobacillus acidophilus CBS 116411, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus casei, preferentemente Lactobacillus casei CBS 116412, Lactobacillus paracasei y Lactobacillus helveticus. 14. Un proceso como el de la reivindicación 13 donde el microorganismo se selecciona del grupo que consiste en Lactobacillus acidophilus cepa CBS 116411, un Bifidobacterium animalis y Lactobacillus casei CBS 116412. 15. Un proceso como el de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para mejorar la fluidez y/o reducir la higroscopicidad de las composiciones sólidas de microorganismos. 16. Una composición sólida que contiene un microorganismo o una de sus mezclas, una sal de un ácido graso de cadena mediana o larga y un material de recubrimiento, que se puede obtener mediante el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15. 17. Una composición sólida que contiene un microorganismo compactado que está recubierto por y compactado, o incorporado en y compactado, una sal de un ácido graso de cadena mediana o larga, donde el microorganismo tiene una primera capa de recubrimiento por debajo del recubrimiento constituido por la sal del ácido graso de cadena mediana o larga, y donde dicha composición tiene un recubrimiento externo que sustancialmente no contiene ningún material que esté presente en la composición. 18. Una composición como la de las reivindicaciones 16 o 17 donde el microorganismo es una preparación liofilizada. 12   19. Una composición como la de la reivindicación 17 donde la primera capa de recubrimiento fue provista por el tratamiento de una suspensión de células del microorganismo con proteínas, maltodextrinas, trehalosa y ácido ascórbico. 20. Una composición como la de la reivindicación 16 o 19 que está en forma de un granulado. 21. Una composición como la de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19 que está en forma de un comprimido. 22. Una composición como la de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21 donde la sal del ácido graso de cadena mediana o larga es estearato de magnesio o estearato de calcio y el recubrimiento externo es alginato de sodio. 23. Una composición como la de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22 donde el microorganismo es un probiótico o una de sus mezclas. 24. Una composición como la de la reivindicación 21 donde el microorganismo es un Bifidobacterium, Lactobacillus, Propionibacterium o Enterococcus. 25. Una composición como la de la reivindicación 24 donde el microorganismo se selecciona del grupo que consiste en Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, preferentemente Lactobacillus acidophilus CBS 116411, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus casei, preferentemente Lactobacillus casei CBS 116412, Lactobacillus paracasei y Lactobacillus helveticus. 26. Una composición como la de la reivindicación 25 donde el microorganismo se selecciona del grupo que consiste en Lactobacillus acidophilus CBS 116411, Lactobacillus casei CBS 116412 y un Bifidobacterium animalis. 27. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 26, donde la actividad de agua está comprendida entre 0.04 y 0.3. 28. Un alimento que contiene una composición como la obtenida mediante el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 27. 29. Un alimento de acuerdo con la reivindicación 28 que es leche cultivada, yogurt, queso, leche en polvo, coberturas definidas como mezclas de aceite, azúcares y proteína láctea como suero de leche, leches maternizadas, productos cárnicos fermentados o una bebida como bebidas lácteas, bebidas para deportistas, jugos de frutas o bebidas a base de frutas. 30. Un medicamento, un nutracéutico, un ingrediente nutricional natural o un ingrediente natural que contiene una composición como la que se puede obtener mediante el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 27. 13