Una composición que comprende: (a) partículas de al menos un agente activo que tiene un tamaño medio de partícula,

eficaz, menor que 2000 nm, aproximadamente; y (b) hidrobromuro de poli(Lisina, Triptófano) 4:1 como estabilizante superficial, en la que la composición no comprende nistatina ni una de sus sales.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones nanoparticuladas de agentes activos que tienen un péptido adsorbido sobre la superficie o asociado con la superficie del agente activo como estabilizante de la superficie, y a métodos de preparación y uso de tales composiciones.

Antecedentes de la invención

Las composiciones nanoparticuladas de agentes activos, descritas primeramente en la patente de EE.UU. No.

5.145.684 (“la patente ‘684”), son partículas que consisten en un agente terapéutico o de diagnóstico escasamente soluble que tienen adsorbido sobre su superficie o asociado con su superficie un estabilizante superficial no entrecruzado. La patente ‘684 describe el uso de una diversidad de estabilizantes superficiales para composiciones nanoparticuladas. El uso de un péptido como estabilizante superficial para composiciones nanoparticuladas de agentes activos no está descrito en la patente ‘684.

La patente ‘684 describe un método de selección de agentes activos identificando estabilizantes superficiales, útiles, que permiten producir una composición nanoparticulada. No todos los estabilizantes superficiales pueden actuar dando lugar a una composición nanoparticulada estable, sin aglomerar, para todos los agentes activos. Además, los estabilizantes superficiales conocidos pueden ser incapaces de producir una composición nanoparticulada estable, sin aglomerar, para determinados agentes activos. Por tanto, existe la necesidad en la técnica de identificar nuevos estabilizantes superficiales, útiles para producir composiciones nanoparticuladas de agentes activos. Adicionalmente, tales nuevos estabilizantes superficiales pueden poseer propiedades superiores respecto a los estabilizantes superficiales anteriormente conocidos.

Métodos de preparación de composiciones nanoparticuladas de agentes activos están descritos, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. Nos. 5.518.187 y 5.862.999, ambas para “Método de molienda de sustancias farmacéuticas”; patente de EE.UU, No. 5.718.388 para “Método continuo de molienda de sustancias farmacéuticas”; y la patente de EE.UU. No. 5.510.118 para “Procedimiento de preparación de composiciones terapéuticas que contienen nanopartículas”.

Composiciones nanoparticuladas de agentes activos están descritas también, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. Nos. 5.298.262 para “Uso de modificadores iónicos del punto de enturbiamiento para evitar la agregación de partículas durante la esterilización”; 5.302.401 para “Método para reducir el crecimiento del tamaño de partícula durante la liofilización”; 5.318.767 para “Composiciones de contraste de rayos X útiles en representaciones ópticas médicas”; 5.326.552 para” Nueva formulación de agentes de contraste de rayos X nanoparticulados, de combinaciones sanguíneas, usando tensioactivos no iónicos de peso molecular alto”, 5.328.404 para “Método de representación óptica de rayos X usando propanodioatos aromáticos yodados”; 5.336.507 para “Uso de fosfolípidos con carga para reducir la agregación de nanopartículas”; 5.340.564 para “Formulaciones que comprenden Olin 10-G para evitar la agregación de partículas y aumentar la estabilidad”; 5.346.702 para “Uso de modificadores no iónicos del punto de enturbiamiento para minimizar la agregación de nanopartículas durante la esterilización”; 5.349.957 para “Preparación y propiedades magnéticas de partículas muy pequeñas de dextrano-magnético”; 5.352.459 para “Uso de modificadores superficiales purificados para evitar la agregación de partículas durante la esterilización”;

5.399.363 y 5.494.683, ambas para “Nanopartículas de compuestos anticancerosos modificadas en la superficie”;

5.401.492 para “ Partículas de manganeso no magnéticas insolubles en agua como agentes de intensificación de la resonancia magnética”; 5.429.824 para “Uso de Tiloxapol como estabilizante de nanopartículas”; 5.447.710 para “Método de fabricación de agentes de contraste de rayos X de combinaciones sanguíneas usando tensioactivos no iónicos de peso molecular alto”; 5.451.393 para “Composiciones de contraste de rayos X útiles en representaciones ópticas médicas”; 5.466.440 para “Formulaciones de agentes de contraste de rayos X, orales, para diagnósticos gastrointestinales, en combinación con arcillas farmacéuticamente aceptables”; 5.470.583 para “Método de preparación de composiciones nanoparticuladas que contienen fosfolípidos con carga para reducir la agregación”;

5.472.683 para “Anhídridos carbámicos mixtos de diagnóstico, nanoparticulados, para representaciones ópticas de combinaciones sanguíneas y del sistema linfático”; 5.500.204 para “Dímeros de diagnóstico nanoparticulados como agentes de contraste de rayos X pra representaciones ópticas de combinaciones sanguíneas y del sistema linfático”;

5.518.738 para “Formulaciones nanoparticuladas de NSAIDs”; 5.521.218 para “Derivados de yodopamida nanoparticulados para uso como agentes de contraste de rayos X”; 5.525.328 para “Agentes de contraste de rayos X de ésteres diatrizoxi, de diagnóstico, nanoparticulados, para representaciones ópticas de combinaciones de sangre y del sistema linfático”; 5.543.133 para “Procedimiento de preparación de composiciones de contraste de rayos X que contienen nanopartículas”; 5.552.160 para “Nanopartículas de NSAIDs modificadas en la superficie”; 5.560.931 para “Formulaciones de compuestos en forma de dispersiones nanoparticuladas en aceites o ácidos grasos digestibles”;

5.565.188 para “Copolímeros de bloques polialquilénicos como modificadores de superficies de nanopartículas”;

5.569.448 para “Tensioactivo de copolímeros de bloques no iónicos, sulfatados, como revestimientos estabilizantes 5.569.448 para “ Tensioactivo de copolímero de bloques no iónico, sulfatado, como revestimientos estabilizantes de nanopartículas”; 5.571.536 para “Formulaciones de compuestos en forma de dispersiones nanoparticuladas de aceites o ácidos grasos digestibles”; 5.573.749 para Anhídridos carboxílicos mixtos de diagnóstico, nanoparticulados, como agentes de contraste de rayos X para representaciones ópticas de combinaciones de sangre y de sistema linfático”; 5.573.750 para “Agentes de contraste de rayos X para representaciones ópticas de diagnóstico”; 5.573.750 para “ Agentes de contraste de rayos X para representaciones ópticas, de diagnóstico”;

5.573.783 para “Matrices de películas nanoparticuladas redispersables con revestimientos protectores”; 5.580.579 para ”Adhesión específica al sitio dentro del tracto GI usando nanopartículas estabilizadas con polímeros lineales de poli(óxido de etileno), de peso molecular alto”; 5.585.108 para “Formulaciones de agentes terapéuticos gastrointestinales, orales, en combinación con arcillas farmacéuticamente aceptables”; 5.587.143 para “Tensioactivos de copolímeros de bloques de óxido de butileno-óxido de etileno como revestimientos estabilizantes de composiciones nanoparticuladas”; 5.591.456 para “Naproxeno molido con hidroxipropilcelulosa como estabilizante de dispersiones”; 5.593.657 para “Nuevas formulaciones de sales de bario estabilizadas con estabilizantes no iónicos y aniónicos”; 5.622.938 para “Tensioactivo a base de azúcar para nanocristales”;

5.628.981 para “Formulaciones mejoradas de agentes de contraste de rayos X de diagnóstico, gastrointestinales, orales, y agentes terapéuticos gastrointestinales orales”; 5.643.552 para “ Anhídridos carbónicos mixtos de diagnóstico, nanoparticulados, como agentes de contraste de rayos X para representaciones ópticas de combinaciones de sangre y del sistema linfático”; 5.718.388 para “Método continuo de molienda de sustancias farmacéuticas”: 5.718.919 para “Nanopartículas que contienen el enantiómero R(-) del ibuprofeno”; 5.747-001 para “Aerosoles que contienen dispersiones de nanopartículas de beclometasona”; 5.834.025 para “Reducción de reacciones fisiológicas adversas inducidas por formulaciones nanoparticuladas administradas por vía intravenosa”;

6.045.829 “Formulaciones nanocristalinas... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende:

(a) partículas de al menos un agente activo que tiene un tamaño medio de partícula, eficaz, menor que 2000 nm, aproximadamente; y

(b) hidrobromuro de poli(Lisina, Triptófano) 4:1 como estabilizante superficial, en la que la composición no comprende nistatina ni una de sus sales.

2. La composición según la reivindicación 1, que comprende, además, al menos un estabilizante superficial secundario.

3. La composición según la reivindicación 2 en la que el estabilizante superficial secundario está seleccionado entre el grupo que consiste en un estabilizante superficial aniónico, un estabilizante superficial catiónico, un estabilizante superficial zwitteriónico, y un estabilizante superficial iónico.

4. La composición según la reivindicación 2 ó la reivindicación 3, en la que el estabilizante superficial secundario está seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro de cetilpiridinio, gelatina, caseína, fosfátidos, dextrano, glicerina, goma arábiga, colesterol, goma tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato cálcico, monoestearato de glicerilo, alcohol cetostearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, éteres alquílicos polioxietilenados, derivados de aceite de ricino polioxietilenado, ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenado, polietilenglicoles, bromuro de dodeciltrimetilamonio, estearatos polioxietilenados, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato sódico, carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilcelulosas, hipromelosa, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato alumínico magnésico, trietanolamina, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxameros; poloxaminas, un fosfolípido con carga, sulfosuccinato de dioctilo, ésteres dialquílicos de la sal sódica del ácido sulfosuccínico, laurilsulfato sódico, sulfonatos de poliéteres alquilarílicos, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), decanoil-Nmetilglucamida; n-decil--D-glucopiranosido; n-decil--D-maltopiranosido;n-dodecil--D-glucopiranosido;n-dodecil-D-maltosido; heptanoil-N-metilglucamida;; n-heptil--D-glucopiranosido; n-heptil--D-tioglucosido; n-hexil--Dglucopiranosido; nonanoil-N-metilglucamida; n-nonil--D-glucopiranosido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil--Dglucopiranosido; octil--D-tioglucopiranosido; lisozima, PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, y copolímeros al azar de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, un polímero catiónico, un biopolímero catiónico, un polisacárido catiónico, un compuesto celulósico catiónico, un alginato catiónico, un compuesto no polimérico catiónico, fosfolípidos catiónicos, lípidos catiónicos, bromuro de poli(metacrilato de metilo)trimetilamonio, compuestos de sulfonio, metacrilato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilo, sulfato de dimetilo, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, compuestos de fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de bencil-di(2cloroetil)etilamonio, cloruro de cocotrimetilamonio, bromuro de cocotrimetilamonio, cloruro de cocometildihidroxietilamonio, bromuro de cocometildihidroxietilamonio, cloruro de deciltrietilamonio, cloruro de decildimetilhidroxietilamonio;cloruro bromuro de decildimetilhidroxietilamonio, cloruro de C12-15dimetilhidroxietilamonio, cloruro bromuro de C12-15dimetilhidroxietilamonio, cloruro de cocodimetilhidroxietilamonio, bromuro de cocodimetilhidroxietilamonio, metilsulfato de miristiltrimetilamonio, cloruro de laurildimetilbencilamonio, bromuro de laurildimetilbencilamonio, cloruro de laurildimetil(etenoxi)4amonio, bromuro de laurildimetil(etenoxi)4amonio,cloruro de N-alquil(C12-15)dimetilbencilamonio; cloruro de N-alquil(C14-18)dimetilbencilamonio, cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio, monohidrato, cloruro de dimetildidecilamonio, cloruro de N-alquil (C12-14) dimetil-1-naftilmetilamonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquiltrimetilamonio,sales de dialquildimetilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilada, una sal de trialquilamonio etoxilada, cloruro de dialquilbencenodialquilamonio, cloruro de N-didecildimetilamonio, cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio, monohidrato, cloruro de N-alquil(C12-14)dimetil-1-naftilmetilamonio, cloruro de dodecildimetilbencilamonio, cloruro de dialquilbencenoalquilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de alquilbencilmetilamonio, bromuro dealquilbencildimetilamonio, bromuros de C12 trimetilamonio, bromuros de C15 trimetilamonio, bromuros de C17trimetilamonio, cloruro de dodecilbenciltrietilamonio, cloruro de polidialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetilamonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetilmetilamonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metiltrioctilamonio, POLYQUAT 10, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de benciltrimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetilpiridinio, cloruro de cetilpiridinio, sales haluro de polioxietialquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL, ALKAQUAT, sales de alquilpiridinio; aminas, sales de aminas, óxidos de aminas, sales de imidazolinio, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, y goma guar catiónica.

5. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la composición está formulada para una administración seleccionada entre el grupo que consiste en administración oral, pulmonar, rectal, oftálmica, colónica, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, local, bucal, nasal y tópica.

6. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, formulada en una forma farmacéutica seleccionada entre el grupo que consiste en dispersiones líquidas, suspensiones orales, geles, aerosoles, pomadas, cremas, comprimidos, cápsulas, bolsitas, trociscos, polvos, píldoras, gránulos, formulaciones de cesión regulada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones liofilizadas, formulaciones de cesión retardada, formulaciones de cesión prolongada, formulaciones de cesión pulsátil, y formulaciones de cesión inmediata y cesión regulada, mixtas.

7. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que:

(a) el agente activo está presente en una cantidad seleccionada entre el grupo que consiste en desde aproximadamente 99,5% hasta aproximadamente 0,001%, desde aproximadamente 95% hasta aproximadamente 0,1%, y desde aproximadamente 90% hasta aproximadamente 0,5%, en peso, basada en el peso seco combinado total del agente activo y del hidrobromuro de poli(Lisina, Triptófano) 4:1, sin incluir otros excipientes; o

(b) el hidrobromuro de poli(Lisina, Triptófano) 4:1 está presente en una cantidad seleccionada entre el grupo que consiste en desde aproximadamente 0,5% hasta aproximadamente 99,999% en peso, desde aproximadamente 5,0% hasta aproximadamente 99,9% en peso, y desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 99,5% en peso, basada en el peso seco combinado total del agente activo y del hidrobromuro de poli(Lisina, Triptófano) 4:1, sin incluir otros excipientes.

8. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el agente activo está seleccionado entre el grupo que consiste en una fase cristalina, una fase amorfa, una dase semicristalina, una fase semiamorfa, y sus mezclas.

9. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el tamaño medio de partícula, eficaz, esta seleccionado entre el grupo que consiste en menor que 1900 nm aproximadamente, menor que 1800 nm aproximadamente, menor que 1700 nm aproximadamente, menor que 1600 nm aproximadamente, menor que 1500 nm aproximadamente, menor que 1400 nm aproximadamente, menor que 1300 nm aproximadamente, menor que 1200 nm aproximadamente, menor que 1100 nm aproximadamente, menor que 1000 nm aproximadamente, menor que 900 nm aproximadamente, menor que 800 nm aproximadamente, menor que 700 nm aproximadamente , menor que 600 nm aproximadamente, menor que 500 nm aproximadamente, menor que 400 nm aproximadamente, menor que 300 nm aproximadamente, menor que 250 nm aproximadamente, menor que 200 nm aproximadamente, menor que 100 nm aproximadamente, menor que 75 nm aproximadamente, y menor que 50 nm aproximadamente.

10. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 95% o al menos aproximadamente el 99% de las partículas del agente activo, tienen un tamaño de partícula menor que el tamaño medio de partícula, eficaz.

11. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende, además, al menos una composición adicional de un agente activo que tiene un tamaño medio de partícula, eficaz, que es diferente del tamaño medio de partícula, eficaz, de la composición del agente activo según la reivindicación 1.

12. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el agente activo está seleccionado entre el grupo que consiste en paclitaxel, anfotericina B, un diurético, un agente dérmico, productos nutracéuticos, inhibidores de COX-2, retinoides, agentes anticancerosos, NSAIDs, proteínas, péptidos, nucleótidos, fármacos anti-obesidad, suplementos dietéticos, carotenoides, corticosteroides, inhibidores de elastasa, antifúngicos, agentes para terapias oncológicas, antieméticos, analgésicos, agentes cardiovasculares, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antihistaminas, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroidales, agentes antivirales, ansiolíticos, sedantes, astringentes, agentes bloqueantes beta-adrenérgicos, productos y sustitutos de la sangre, agentes cardiacos inotrópicos, medios de contraste, corticosteroides, supresores de la tos, agentes de diagnóstico, agentes de representaciones ópticas de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de los lípidos, relajantes musculares, parasimpaticomiméticos, calcitonina y bifosfonatos paratiroideos, prostaglandinas, productos radiofarmacéuticos, hormonas sexuales, agentes antialérgicos, estimulantes, anoréticos, simpaticomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores, xantinas, aciclovir, alprazolam, altretamina, amilorida, amiodarona, mesilato de benzotropina, bupropión, cabergolina, candesartán, cerivastatina, clorpromazina, ciprofloxacina, cisaprida, claritomicina, clonidina clopidogrel, ciclobenzaprina, ciproheptadina, delavirdina, desmopresina, diltiazem, dipiridamol, dolasetrón, maleato de enalapril, enalaprilat, famotidina, felodipina, furazolidona, glipizida, irbesartán, ketoconazol, lansoprazol, loratadina, loxapina, mebendazol, mercaptopurina, lactato de milrinona, minociclina, mitoxantrona, mesilato de nelfinavir, nimodipina, norfloxacino, olanzapina, omeprazol, penciclovir, pimozida, tacolimus, quazepam, raloxifeno, rifabutina, rifampina, risperidona, rizatriptán, saquinavir, sertralina, sildenafilo, acetilsulfisoxazol, temazepam, tiabendazol, tioguanina, trandolapril, triamtereno, trimetrexato, troglitazona, trovafloxacina, verapamilo, sulfato de vinblastina, micofenolato, atovaquone, proguanil, ceftazidima, cefuroxima, etoposido, terbinafina, talidomida, fluconazol, amsacrina, dacarbazina, teniposido y acetilsalicilato.

13. La composición según la reivindicación 12, en la que el producto nutracéutico esta seleccionado entre el grupo que consiste en suplementos dietéticos, vitaminas, minerales, hierbas, luteína, ácido fólico, ácidos grasos, extractos de frutas, extractos vegetales, fosfatidilserina, ácido lipóico, melatonina, glucosamina/condroitina, Aloe Vera, Guggul, glutamina, aminoácidos, te verde, licopeno, alimentos completos, aditivos alimentarios, hierbas, fitonutrientes, antioxidantes, constituyentes flavonoideos de frutos, aceite de onagra (EPO), semillas de lino, aceites de pescado, aceites de animales marinos, y agentes probióticos.

14. La composición según la reivindicación 12, en la que el agente anticanceroso está seleccionado entre el grupo que consiste en agentes alquilantes, antimetabolitos, antracenodionas, productos naturales, hormonas, antagonistas, radiosensibilizadores, complejos de coordinación del platino, supresores adrenocorticales, agentes inmunosupresores, ureas sustituidas, e inhibidores de COX-2.

15. La composición según la reivindicación 14, en la que:

(a) el agente alquilante está seleccionado entre el grupo que consiste en clormetina, clorambucilo, melfalán, uramustina, manomustina, fosfato de extramustina, meclore-taminoxido, ciclofosfamida, ifosfamida, trifosfamida, tretamina, .tiotepa, triaziquona, mitomicina, busulfano, piposulfano, piposulfamo, carmustina, lomustina, semustina, estreptozotocina, mitobronitol, dacarbazina y procarbazina; o

(b) el antimetabolito está seleccionado entre el grupo que consiste en metotrexato, fluorouracilo, floxuridina, tegafur, citarabina, idoxuridina, flucitosina, mercaptopurina, tioguanina, azatioprina, tiamiprina, vidarabina, pentostatina y puromicina; o

(c) el producto natural está seleccionado entre el grupo que consiste en vinblastina y vincristina,etoposido, teniposido, adriamicina, daunomicina, doctinomicina, daunorubicina, doxorubicina, mitramicina, bleomicina, mitomicina, L-asparaginasa, alfa-interferón, camptotecina, taxol y ácido retinoico; o

(d) la hormona o el antagonista está seleccionado entre el grupo que consiste en prednisona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, dietilestilbestrol, etinil estradiol, tamoxifeno, propionato de testosterona, fluoximesterona, flutamida, leuprolida; o.

(e) el agente anticanceroso está seleccionado entre el grupo que consiste en cisplatino, carboplatino, mitoxantrona, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida, ciclosporina, azatioprina, sulfasalazina, metoxsaleno y talidomida.

16. La composición según la reivindicación 12, en la que el NSAID está seleccionado entre el grupo que consiste en nabumetona, tiaramida, proquazona, bufexamaco, flumizol, epirazol, tinoridina, timegadina, dapsona, aspirina, diflunisal, benorilato,fosfosal, diclofenaco, alclofenaco, fenclofenaco, etodolaco, indometacina, sulindaco, tolmetina, fentiazaco, tilomisol, carprofeno, fenbufeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, oxaprozina, suprofeno, ácido tiaprofénico, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, flufenámico, mefenámico, meclofenámico, niflúmico, oxifenbutazona, fenilbutazona, apazona, feprazona, piroxicam, sudoxicam, isoxicam y tenoxicam.

17. La composición según la reivindicación 12, en la que el inhibidor de COX-2 está seleccionado entre el grupo que consiste en nimesulida, celecoxib, rofecoxib, meloxicam, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, flurbiprofeno, nabumetona, etodolaco, iguratimod, flosulida, piroxicam, diclofenaco, lumiracoxib, monteleukast, pranlukast, heptinilsulfuro, SC-236, SC-58125, SC-57666, SC-558, DC-560, SC 41939, NS-398, DFU, L-745337, L-761066, L-761000, L-748780, DUP-697, PGV 20229, BF 389, CL 1004, PD 136005, PD 142893, PD 138387, PD 145065, D 1367, R 807, JTE-522, FK-3311, FK 867, FR 140423, FR 115068, GR 253035, RWJ 63556, RWJ 20485, ZK 38997, S 2474, RS 57067, RS 104897, RS 104894 y SB 209670.

18. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la que por administración a un mamífero las partículas del agente activo se redispersan de tal modo que las partículas tienen un tamaño medio de partícula, eficaz, seleccionado entre el grupo que consiste en menor que 2 micrómetros aproximadamente, menor que 1900 nm aproximadamente, menor que 1800 nm aproximadamente, menor que 1700 nm aproximadamente, menor que 1600 nm aproximadamente, menor que 1500 nm aproximadamente, menor que 1400 nm aproximadamente, menor que 1300 nm aproximadamente, menor que 1200 nm aproximadamente, menor que 1100 nm aproximadamente, menor que 1000 nm aproximadamente, menor que 900 nm aproximadamente, menor que 800 nm aproximadamente, menor que 700 nm aproximadamente , menor que 600 nm aproximadamente, menor que 500 nm aproximadamente, menor que 400 nm aproximadamente, menor que 300 nm aproximadamente, menor que 250 nm aproximadamente, menor que 200 nm aproximadamente, menor que 150 nm aproximadamente, menor que 100 nm aproximadamente, menor que 75 nm aproximadamente, y menor que 50 nm aproximadamente.

19. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la que la composición se redispersa en un medio biorrelevante tal que las partículas del agente activo tienen un tamaño medio de partícula, eficaz, seleccionado entre el grupo que consiste en menor de 2 micrómetros aproximadamente, menor que 1900 nm aproximadamente, menor que 1800 nm aproximadamente, menor que 1700 nm aproximadamente, menor que 1600 nm aproximadamente, menor que 1500 nm aproximadamente, menor que 1400 nm aproximadamente, menor que 1300 nm aproximadamente, menor que 1200 nm aproximadamente, menor que 1100 nm aproximadamente, menor que 1000 nm aproximadamente, menor que 900 nm aproximadamente, menor que 800 nm aproximadamente, menor que 700 nm aproximadamente , menor que 600 nm aproximadamente, menor que 500 nm aproximadamente, menor que 400 nm aproximadamente, menor que 300 nm aproximadamente, menor que 250 nm aproximadamente, menor que 200 nm aproximadamente, menor que 150 nm aproximadamente, menor que 100 nm aproximadamente, menor que 75 nm aproximadamente, y menor que 50 nm aproximadamente.

20. La composición según la reivindicación 19, en la que el medio biorrelevante está seleccionado entre el grupo que consiste en agua, soluciones acuosas electrolíticas, soluciones acuosas de una sal, soluciones acuosas de un ácido, soluciones acuosas de una base, y sus combinaciones.

21. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la que:

(a) el Tmax del agente activo, analizado en el plasma de un mamífero después de la administración, es menor que el Tmax de una composición no nanoparticulada del mismo agente activo, administrada a la misma dosis; o

(b) la Cmax del agente activo, analizada en el plasma de un mamífero después de la administración, es mayor que la Cmax de una composición no nanoparticulada del mismo agente activo, administrada a la misma dosis; o

(c) la AUC del agente activo, analizada en el plasma de un mamífero después de la administración, es mayor que la AUC de una composición no nanoparticulada del mismo agente activo, administrada a la misma dosis

22. La composición según la reivindicación 21, en la que el Tmax esta seleccionado entre el grupo que consiste en no mayor que aproximadamente 90%, no mayor que aproximadamente 80%, no mayor que aproximadamente 70%, no mayor que aproximadamente 60%, no mayor que aproximadamente 50%, no mayor que aproximadamente 30%, no mayor que aproximadamente 25%, no mayor que aproximadamente 20%, no mayor que aproximadamente 15%, no mayor que aproximadamente 10%, y no mayor que aproximadamente 5%, del Tmax exhibido por una composición no nanoparticulada del mismo agente activo, administrada a la misma dosis.

23. La composición según la reivindicación 21, en la que la Cmax está seleccionada entre el grupo que consiste en al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 100%, al menos aproximadamente 200%, al menos aproximadamente 300%, al menos aproximadamente 400%, al menos aproximadamente 500%, al menos aproximadamente 600%, al menos aproximadamente 700%, al menos aproximadamente 800%, al menos aproximadamente 900%, al menos aproximadamente 1000%, al menos aproximadamente 1100%, al menos aproximadamente 1200%, al menos aproximadamente 1300%, al menos aproximadamente 1400%, al menos aproximadamente 1500%, al menos aproximadamente 1600%, al menos aproximadamente 1700%, al menos aproximadamente 1800%, o al menos aproximadamente 1900%, mayor que la Cmax exhibida por una composición no nanoparticulada del mismo agente activo, administrada a la misma dosis.

24. La composición según la reivindicación 21, en la que la AUC esta seleccionada entre el grupo que consiste en al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 100%, al menos aproximadamente 125%, al menos aproximadamente 150%, al menos aproximadamente 175%, al menos aproximadamente 200%, al menos aproximadamente 225%, al menos aproximadamente 250%, al menos aproximadamente 275%, al menos aproximadamente 300%, al menos aproximadamente 350%, al menos aproximadamente 400%, al menos aproximadamente 450%, al menos aproximadamente 500%, al menos aproximadamente 550%, al menos aproximadamente 600%, al menos aproximadamente 650%, al menos aproximadamente 700%, al menos aproximadamente 750%, al menos aproximadamente 800%, al menos aproximadamente 850%, al menos aproximadamente 900%, al menos aproximadamente 950%, al menos aproximadamente 1000%, al menos aproximadamente 1050%, al menos aproximadamente 1100%, al menos aproximadamente 1150% o al menos aproximadamente 1200%, mayor que la AUC exhibida por la composición no nanoparticulada del mismo agente activo, administrada en la misma dosis.

25. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, que no produce niveles de absorción significativamente diferentes cuando se administra en condiciones de alimento ingerido en comparación con condiciones de ayuno.

26. La composición según la reivindicación 25, en la que la diferencia de absorción de la composición de agente activo de la invención, cuando se administra en estado con alimento ingerido frente al estado de ayuno, esta seleccionada entre el grupo que consiste en menor que aproximadamente 100%, menor que aproximadamente 90%, menor que aproximadamente 80%, menor que aproximadamente 70%, menor que aproximadamente 60%, menor que aproximadamente 50%, menor que aproximadamente 40%, menor que aproximadamente 30%, menor que aproximadamente 25%, menor que aproximadamente 20%, menor que aproximadamente 15%, menor que aproximadamente 10%, menor que aproximadamente 5%, y menor que aproximadamente 3%.

27. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en la que la administración de la composición a un ser humano en estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en estado de alimento ingerido.

28. La composición según la reivindicación 27, en la que la “bioequivalencia” está establecida por:

(a) un Intervalo de Confianza del 90% entre 0,80 y 1,25 para la Cmax y la AUC, ambas; o

(b) un Intervalo de Confianza del 90% entre 0,80 y 1,25 para la AUC y un Intervalo de Confianza del 90% entre 0,70 a 1,43 para la Cmax.

29. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, formulada en una forma farmacéutica líquida y que tiene una viscosidad en un grado de cizalladura de 0,1 (1/s), medida a 20ºC, seleccionada entre el grupo que consiste en menor que aproximadamente 2000 mPa.s, desde aproximadamente 2000 mPa∙s, hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 1900 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 1800 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 1700 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 1600 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 1500 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 1400 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 1300 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 1200 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 1100 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 1000 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 900 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 800 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 700 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 600 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 500 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 400 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 300 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 200 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 175 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 150 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 125 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 100 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 75 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 50 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 25 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 15 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, desde aproximadamente 10 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s, y desde aproximadamente 5 mPa∙s hasta aproximadamente 1 mPa∙s.

30. La composición según la reivindicación 29, en la que la viscosidad de la forma farmacéutica está:

(a) seleccionada entre el grupo que consiste en menor que aproximadamente 1/200, menor que aproximadamente 1/100. menor que aproximadamente 1/50, menor que aproximadamente 1/25 y menor que aproximadamente 1/10, de la viscosidad de una forma farmacéutica líquida de una composición no nanoparticulada del mismo agente activo, en aproximadamente la misma concentración por ml de agente activo; o

(b) seleccionada entre el grupo que consiste en menor que aproximadamente 5%, menor que aproximadamente 10%, menor que aproximadamente 15%, menor que aproximadamente 20%, menor que aproximadamente 25%, menor que aproximadamente 30%, menor que aproximadamente 35%, menor que aproximadamente 40%, menor que aproximadamente 45%, menor que aproximadamente 50%, menor que aproximadamente 55%, menor que aproximadamente 60%, menor que aproximadamente 65%., menor que aproximadamente 70%, menor que aproximadamente 75%, menor que aproximadamente 80%, menor que aproximadamente 85% y menor que aproximadamente 90%, de la viscosidad de una forma farmacéutica líquida de una composición no nanoparticulada del mismo agente activo, en aproximadamente la misma concentración por ml de agente activo.

31. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, que comprende, además, uno o más excipientes, vehículos o una de sus combinaciones, farmacéuticamente aceptables.

32. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, para usar en terapia.

33. Un método de preparación de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, que comprende poner en contacto partículas de al menos un agente activo, con hidrobromuro de poli(Lisina, Triptófano)

4:1 durante un período de tiempo y en condiciones suficientes para proporcionar una composición del agente activo que tiene un tamaño medio de partícula, eficaz, menor que 2000 nm, aproximadamente.