Una composición en aerosol de polvo seco que comprende agregados de partículas de fármaco nanoparticulado,

en la que: (a) los agregados de fármaco son menores o iguales a aproximadamente 100 μm de diámetro; (b) las partículas de fármaco nanoparticulado: (i) comprenden un fármaco cristalino poco soluble, en el que por "poco soluble" se entiende que el fármaco tiene una solubilidad en al menos un medio de dispersión líquido inferior a aproximadamente 10 mg/ml, (ii) tienen un tamaño de partícula promedio efectivo inferior a aproximadamente 1000 nm, lo que significa que al menos el 50% de las partículas de fármaco tienen un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 1000 nm y (iii) tienen un modificador de superficie adsorbido en la superficie de las mismas

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a formulaciones en aerosol de polvo seco de composiciones de fármacos nanoparticulados, a métodos para fabricarlas y al uso de dichas formulaciones en aerosol.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La vía de administración de una sustancia farmacológica puede ser crucial para su eficacia farmacológica. Existen diversas vías de administración y todas tienen sus propias ventajas y desventajas. La administración farmacológica oral de comprimidos, cápsulas, líquidos y similar es la estrategia más conveniente para administrar un fármaco, pero muchos compuestos farmacológicos no están disponibles para la administración oral. Por ejemplo, los fármacos actuales de proteínas que son inestables en el medio gástrico ácido o que degradan muy rápidamente las enzimas proteolíticas en el tracto digestivo, no son buenos candidatos para la administración oral. De manera similar, los compuestos poco solubles que no se disuelven lo suficientemente rápido para absorberse por vía oral son probablemente ineficaces cuando se administran en forma de dosificación oral. También puede que no se desee la administración oral debido a que los fármacos que se administran por vía oral se distribuyen por lo general a todos los tejidos corporales y no únicamente al sitio de actividad farmacológico deseado. Los tipos alternativos de administración sistémica son inyección subcutánea o intravenosa.

Esta estrategia evita el tracto gastrointestinal y por lo tanto puede ser una vía eficaz para la administración de proteínas y péptidos. Sin embargo, estas vías de administración tienen un bajo índice de cumplimiento por parte del paciente, especialmente en el caso de fármacos tales como insulina que debe administrarse una o más veces al día. Se han desarrollado métodos alternativos adicionales de administración de fármacos que incluyen la administración transdérmica, rectal, vaginal, intranasal y pulmonar.

La administración farmacológica nasal se basa en la inhalación de un aerosol a través de la nariz de manera que la sustancia farmacológica activa pueda alcanzar la mucosa nasal. Los fármacos destinados para actividad sistémica pueden absorberse en la corriente sanguínea debido a que la mucosa nasal está muy vascularizada. Como alternativa, si se desea que los fármacos actúen por vía tópica, estos se suministran directamente al sitio de actividad y no tienen que distribuirse a través del cuerpo; por lo que pueden usarse dosis relativamente bajas. Son ejemplos de dichos fármacos los descongestionantes, las antihistaminas y los esteroides anti-inflamatorios para la rinitis alérgica estacional.

La administración farmacológica pulmonar se basa en la inhalación de un aerosol a través de la boca y de la garganta de manera que la sustancia farmacológica pueda alcanzar el pulmón. Para los fármacos sistémicamente activos, es deseable que las partículas de fármaco alcancen la región alveolar del pulmón, mientras que los fármacos que actúan en la musculatura lisa de las vías respiratorias conductoras deben depositarse preferencialmente en la región bronquiolar. Dichos fármacos pueden incluir beta-agonistas, anticolinérgicos y corticosteroides.

Dispositivos usados para la administración farmacológica nasal y pulmonar

Los fármacos destinados para la administración intranasal (sistémica y local) pueden administrarse como soluciones o suspensiones acuosas, como soluciones o suspensiones en propulsores de hidrocarburo halogenado (inhaladores de dosis medida y presurizada) o como polvos secos. Las bombas pulverizadoras de dosis medida para formulaciones acuosas, los pMDI y los DPI para administración nasal, están disponibles, por ejemplo, en Valois of America o Pfeiffer of America.

Los fármacos destinados para la administración pulmonar también pueden administrarse como formulaciones acuosas, como suspensiones o soluciones en propulsores de hidrocarburo halogenado o como polvos secos. Las formulaciones acuosas deben estar aerosolizadas por nebulizadores líquidos que emplean atomización hidráulica o ultrasónica, los sistemas basados en propulsores requieren inhaladores de dosis medida y presurizada (pMDI) adecuados, y los polvos secos requieren dispositivos inhaladores de polvo seco (DPI) que pueden dispersar eficazmente la sustancia farmacológica. Para sistemas líquidos acuosos y otros no presurizados, se encuentra disponible una diversidad de nebulizadores (incluyendo nebulizadores de pequeño volumen) para aerosolizar las formulaciones. Los nebulizadores impulsados por compresores incorporan tecnología de chorro y usan aire comprimido para generar el aerosol líquido. Dichos dispositivos se encuentran disponibles en el mercado, por ejemplo, en Healthdyne Technologies, Inc.; Invacare, Inc.; Mountain Medical Equipment, Inc.; Pari Respiratory, Inc.; Mada Medical, Inc.; Puritan-Bennet; Schuco, Inc., DeVilbiss Health Care, Inc.; y Hospitak, Inc. Los nebulizadores ultrasónicos se basan en energía mecánica en forma de vibración de un cristal piezoeléctrico para generar gotículas líquidas respirables y se encuentran disponibles en el mercado, por ejemplo, en Omron Heathcare, Inc. y DeVilbiss Health Care, Inc.

Un inhalador impulsado por un propulsor (pMDI) libera una dosis medida de medicamento después de cada activación. El medicamento se formula como una suspensión o solución de una sustancia farmacológica en un propulsor adecuado tal como un hidrocarburo halogenado. Los pMDI se describen, por ejemplo, en Newman, S. P., Aerosols and the Lung, Clarke et al., eds., págs. 197-224 (Butterworths, Londres, Inglaterra, 1984).

Los inhaladores de polvo seco (DPI), que implican desagregación y aerosolización de polvos secos, se basan normalmente en ráfagas de aire inspirado que se extrae a través de la unidad para administrar una dosificación farmacológica. Dichos dispositivos se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos Nº 4.807.814, que se refiere a un eyector de polvo neumático que tiene una fase de succión y una fase de inyección; el documento SU 628930 (Resumen), que describe un dispersor de polvo manual que tiene un tubo de ventilación axial; Fox et al., Powder and Bulk Engineering, páginas 33-36 (marzo 1988), que describe un eductor Vénturi que tiene un tubo de entrada de aire axial aguas arriba de una restricción Vénturi; el documento EP 347 779, que describe un dispersor de polvo manual que tiene una cámara de expansión plegable y la Patente de Estados Unidos Nº 5.785.049, que se refiere a dispositivos de administración de polvo seco para fármacos.

El Tamaño de la gotícula/partícula determina el sitio de deposición

Durante el desarrollo de un aerosol terapéutico, la distribución del tamaño aerodinámico de las partículas inhaladas es la única variable más importante para definir el sitio de deposición de la gotícula o de la partícula en el paciente; en pocas palabras, esta determinará si se produce o no la diana farmacológica. Véase P. Byron, "Aerosol Formulation, Generation, and Delivery Using Nonmetered Systems," Respiratory Drug Delivery, 144-151, 144 (CRC Press, 1989). Por lo tanto, un requisito previo durante el desarrollo de un aerosol terapéutico es un tamaño de partícula preferencial. La deposición de aerosoles inhalados implica mecanismos diferentes para partículas de diferente tamaño.

D. Swift (1980); Parodi et al., "Airborne Particles and Their Pulmonary Deposition," in Scientific Foundations of Respiratory Medicine, Scaddings et al. (eds.), págs. 545-557 (W.B. Saunders, Philadelphia, 1981); J. Heyder, "Mechanism of Aerosol Particle Deposition," Chest, 50:820-823 (1981).

Generalmente, las partículas inhaladas se someten a deposición mediante uno o dos mecanismos: impacto, que normalmente predomina para partículas más grandes y sedimentación, que es frecuente para partículas más pequeñas. El impacto se produce cuando el impulso de una partícula inhalada es lo suficientemente grande de manera que la partícula no sigue la corriente de aire y encuentra una superficie fisiológica. Sin embargo, la sedimentación se produce principalmente en el pulmón profundo cuando muchas partículas pequeñas que han viajado con la corriente de aire inhalada encuentran superficies fisiológicas como un resultado de difusión al azar dentro de la corriente de aire. Para compuestos farmacológicos administrados por vía intranasal que se inhalan a través de la nariz, se desea que el fármaco impacte directamente en la mucosa nasal; por lo tanto, generalmente... [Seguir leyendo]

1. Una composición en aerosol de polvo seco que comprende agregados de partículas de fármaco nanoparticulado, en la que:

(a) los agregados de fármaco son menores o iguales a aproximadamente 100 m de diámetro;

(b) las partículas de fármaco nanoparticulado:

(i) comprenden un fármaco cristalino poco soluble, en el que por “poco soluble” se entiende que el fármaco tiene una solubilidad en al menos un medio de dispersión líquido inferior a aproximadamente 10 mg/ml,

(ii) tienen un tamaño de partícula promedio efectivo inferior a aproximadamente 1000 nm, lo que significa que al menos el 50% de las partículas de fármaco tienen un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 1000 nm y

(iii) tienen un modificador de superficie adsorbido en la superficie de las mismas.

2. Una composición en aerosol de polvo seco de acuerdo con la reivindicación 1 en la que los agregados de las partículas de fármaco nanoparticulado se secan por pulverización o por congelación.

3. La composición en aerosol de la reivindicación 2, que comprende polvo de un fármaco nanoparticulado secado por congelación y polvo de un fármaco nanoparticulado secado por pulverización, en la que el fármaco del polvo de fármaco nanoparticulado secado por congelación es igual o diferente al fármaco del polvo de fármaco nanoparticulado secado por pulverización.

4. La composición en aerosol de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende adicionalmente un diluyente.

5. La composición en aerosol de la reivindicación 4, en la que esencialmente cada partícula de diluyente comprende al menos una partícula de fármaco nanoparticulado incrustada que tiene un modificador de superficie adherido a la superficie de la partícula de fármaco.

6. La composición en aerosol de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el fármaco se selecciona del grupo que consiste en proteínas, péptidos, broncodilatadores, corticosteroides, inhibidores de elastasa, analgésicos, anti-fúngicos, terapias para la fibrosis quística, terapias para el asma, terapias para el enfisema, terapias para el síndrome de distrés respiratorio, terapias para la bronquitis crónica, terapias para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, terapias para el rechazo de transplante de órganos, terapias para la tuberculosis y otras infecciones del pulmón, terapias para infecciones fúngicas y terapias para dolencias respiratorias asociadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirido, un fármaco oncológico, un anti-emético, un analgésico y un agente cardiovascular.

7. La composición en aerosol de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que las partículas de fármaco nanoparticulado tienen un tamaño de partícula promedio efectivo seleccionado del grupo que consiste en menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 100 nm y menos de aproximadamente 50 nm.

8. La composición en aerosol de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que al menos el 70% o al menos el 90% de las partículas de fármaco tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 1000 nm.

9. La composición en aerosol de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el aerosol comprende una concentración de un fármaco en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en aproximadamente 0,05 mg/g hasta aproximadamente 900 mg/g, aproximadamente 10 mg/g o más, aproximadamente 100 mg/g o más, aproximadamente 200 mg/g o más, aproximadamente 400 mg/g o más, aproximadamente 600 mg/g o más, y aproximadamente 900 mg/g.

10. La composición en aerosol de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que los agregados de las partículas de fármaco nanoparticulado tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 2 m a aproximadamente 10 m, de aproximadamente de 2 a aproximadamente 6 m, menos de aproximadamente 2 m, de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 m, y de aproximadamente de 30 a aproximadamente 60 m.

11. La composición en aerosol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como un compuesto farmacéutico.

12. La composición en aerosol de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el aerosol comprende un fármaco a una concentración de 10 mg/ml o superior y en la que en relación con el uso especificado en la reivindicación 11 el tiempo de administración al paciente para la administración en aerosol es de aproximadamente 15 segundos o inferior.

13. Un método para preparar una composición de un fármaco nanoparticulado en polvo seco que comprende:

(a) formar una dispersión nanoparticulada acuosa de un fármaco poco soluble, en el que:

(i) la dispersión comprende partículas de fármaco cristalinas poco solubles y un modificador de superficie adsorbido sobre la superficie de las mismas, en la que por “poco soluble” se entiende que el fármaco tiene una solubilidad en el medio de dispersión líquido inferior a aproximadamente 10 mg/ml y

(ii) las partículas de fármaco tienen un tamaño de partícula promedio efectivo inferior a aproximadamente 1000 nm, lo que significa que al menos el 50% de las partículas de fármaco tienen un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 1000 nm; y

(b) (i) secar por pulverización la dispersión nanoparticulada para formar un polvo seco de agregados de las partículas de fármaco nanoparticulado y del modificador de superficie, donde los agregados tienen un diámetro inferior o igual a aproximadamente 100 m, o

(ii) secar por congelación la dispersión nanoparticulada para formar un polvo seco de agregados de las partículas de fármaco nanoparticulado y de modificador de superficie, donde los agregados tienen un diámetro inferior o igual a aproximadamente 100 m.

14. El método de la reivindicación 13, que comprende además añadir un diluyente a la dispersión nanoparticulada antes de secar por congelación de acuerdo con la etapa (b)(ii), en el que después del secado por congelación esencialmente cada partícula de diluyente contiene al menos una partícula de fármaco incrustada y un modificador de superficie.

15. Un método para preparar una formulación en aerosol de fármaco nanoparticulado en polvo seco que comprende:

(a) moler en condiciones presurizadas en un medio no acuoso o en condiciones no presurizadas en un medio no acuoso de un elevado punto de ebullición, lo que se indica a continuación:

(i) un fármaco cristalino poco soluble, en el que por “poco soluble” se entiende que el fármaco tiene una solubilidad en el medio no acuoso inferior a aproximadamente 100 mg/ml, y

(ii) un modificador de superficie, para obtener una composición de fármaco nanoparticulado de un tamaño de partícula promedio efectivo inferior a aproximadamente 1000 nm, lo que significa que al menos el 50% de las partículas de fármaco tienen un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 1000 nm, y

(b) evaporar el medio no acuoso para obtener un polvo seco de agregados de partículas de fármaco y de modificador de superficie, donde los agregados tienen un diámetro inferior o igual a aproximadamente 100 m.

16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que el fármaco se selecciona del grupo que consiste en proteínas, péptidos, broncodilatadores, corticosteroides, inhibidores de elastasa, analgésicos, anti-fúngicos, terapias para fibrosis quística, terapias para el asma, terapias para el enfisema, terapias para el síndrome de distrés respiratorio, terapias para la bronquitis crónica, terapias para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, terapias para el rechazo de transplante de órganos, terapias para la tuberculosis y otras infecciones del pulmón, terapias para infecciones fúngicas y terapias para dolencias respiratorias asociadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirido, un fármaco oncológico, un anti-emético, un analgésico y un agente cardiovascular.

17. El método de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que al menos el 70% o al menos el 90% de las partículas de fármaco tienen un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 1000 nm.

18. El método de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que las partículas de fármaco nanoparticulado tienen un tamaño de partícula promedio efectivo seleccionado del grupo que consiste en menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 100 nm y menos de aproximadamente 50 nm.

19. El método de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, en el que los agregados de las partículas de fármaco nanoparticulado tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 m, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 m, menos de aproximadamente 2 m, aproximadamente de 5 a aproximadamente 10 m, y de aproximadamente 30 a aproximadamente 60 m.