Una composición que comprende cannabidiol y denbinobin, y que presenta un contenido en delta-9tetrahidrocannabidiol menor del 0,

7 % del peso total de la composición, donde a. denbinobin está presente a concentraciones de entre 0,25 μM y 0,5 μM cuando el cannabidiol está presente a concentraciones de entre 10 μM y 20 μM, y b. denbinobin está presente a concentraciones entre 0,25 μM y 1 μM cuando el cannabidiol está presente a concentraciones de 10 μM

La invención se refiere a una composición que comprende al menos, un cannabinoide no-psicotrópico y/o, al menos, un compuesto fenólico o flavonoide y/o Denbinobin y su uso para la prevención y tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales y para la prevención y tratamiento de cánceres gastrointestinales. También se refiere a un fitoextracto obtenido de la planta Cannabis sativa, más concretamente, de la variedad seleccionada CARMA.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las propiedades terapéuticas de la planta del cáñamo, Cannabis sativa, se conocen desde la antigüedad, pero el uso recreativo de sus efectos eufóricos y otros efectos psicoativos debidos al metabolito delta-9tetrahidrocannabinoide (THC) ha restringido durante largo tiempo su posible aplicación farmacéutica. El THC es un potente agonista de los receptores CB1 (receptor cannabinoide tipo I) que está altamente expresado en células neuronales y la activación de este receptor es responsable de los efectos psicotrópicos de la planta. THC también ha sido investigado frente a varios tipos de cáncer (Guzmán M. Cannabinoids: potential anticancer agents. Nat Rev Cancer. 2003 Oct; 3(10): 745-55; Blázquez C, Casanova ML, Planas A, Del Pulgar TG, Villanueva C, Fernández-Acenero MJ, Aragonés J, Huffman JW, Jorcano JL, Guzmán M. Inhibition of tumor angiogenesis by cannabinoides. FASEB J. 2003 Mar; 17(3): 529-31) y existe una creciente evidencia de que el THC podría ejercer efectos antitumorales a través de dos vías, dependiente e independiente de CB1 (Kogan NM. Cannabinoids and cancer. Mini Rev Med Chem. 2005 Oct; 5(10): 941-52) indicando que otros análogos del THC (sintéticos o naturales) sin actividad psicotrópica podrían presentar actividad antitumoral (Ligresti A, Moriello AS, Starowicz K, Matias I, Pisanti S, De Petrocellis L, Laezza C, Portella G, Bifulco M, Di Marzo V. Antitumor activity of plant cannabinoids with emphasis on the effect of cannabidiol on human breast carcinoma. J Pharmacol Exp Ther. 2006 Sep; 318(3): 1375-87). C. sativa contiene al menos 400 componentes químicos, de los cuales más de 60 se ha identificado que pertenecen al grupo cannabinoides (Stem E, Lambert DM. Medicinal chemistry endeavors around the phytocannabinoids. Chem Biodivers. 2007 Aug;4(8):1707-28).

Por otro lado, Cannabis sativa se ha usado históricamente para el tratamiento de la diarrea y otros desórdenes gastrointestinales. Una explicación para dicho histórico uso histórico es el hecho de que el sistema endocannabinoide se distribuye ampliamente en el sistema digestivo (Kulkami-Narla A, Brown DR. Localization of CB1-cannabinoid receptor immunoreactivity in the porcine enteric nervous system. Cell Tissue Res. 2000 Oct; 302(1):73-80). Además, estudios farmacológicos recientes han demostrado que el THC inhibe la movilidad gastrointestinal mediante la activación de los receptores CB1 en las neuronas de la submucosa intestinal (Mathison R, Ho W, Pittman QJ, Davison JS, Sharkey KA. Effects of cannabinoid receptor-2 activation on accelerated gastrointestinal transit in lipopolysaccharide-treated rats. Br J Pharmacol. 2004 Aug;142(8):1247-54). Otros experimentos han mostrado que el THC reduce la inflamación intestinal en ratones a los que se había inducido enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) (Massa F, Marsicano G, Hermannn H, Cannich A, Monory K, Cravatt BF, Ferri GL, Sibaev A, Storr M, Lutz B. The endogenous cannabinoid system protects against colonic inflammation. J Clin Invest. 2004 Apr;113(8):1202-9). No obstante, es probable que muchas de las actividades antiinflamatorias atribuidas a Cannabis sativa sean mediadas por otros compuestos distintos del THC (Klein TW, Newton CA. Therapeutic potential of cannabinoid-based drugs. Adv Exp Med Biol. 2007;601:395-413). A pesar de todo ello, las actividades biológicas de un fitoextracto derivado del Cannabis que contiene cannabinoides no-psicotrópicos tales como el Cannabidiol (CDB) y el Cannabigerol (CBG) y que está carente de THC, nunca han sido investigadas.

Además de los cannabinoides, otros compuestos fenólicos tales como las Canflavinas A y B se han aislado a partir de la planta Cannabis sativa (Barret ML, Scutt AM, Evans FJ. Cannflavin A y B, prenylated flavones from Cannabis sativa L. Experientia. 1986 Apr 15;42(4):452-3). La cannflavina A tiene actividad antiinflamatoria ya que puede inhibir la liberación de la prostaglandina E2 (Barret ML, Gordon D, Evans FJ. Isolation from Cannabis sativa L. of cannflavin- a novel inhibitor of prostaglandin production. Biochem Pharmacol. 1985 Jun 1;34(11):2019-24). La prostaglandina proinflamatoria E2 es producida por la actividad enzimática de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), que convierte el ácido araquidónico en prostaglandinas y otros mediadores lipídicos. La asociación temporal entre la pérdida de función del gen supresor tumoral APC (Adenomatous Poliposis Coli) y la sobre-expresión de COX-2 ha sido demostrada in vivo y ha permitido llegar a la hipótesis de que APC regula la expresión de COX-2. Además existen evidencias de que los inhibidores de COX-2 son agentes quimiopreventivos frente al cáncer de colon (Eisinger AL, Prescott SM, Jones DA, Stafforini DM. The role of cyclooxygenase-2 and prostaglandins in colon cancer. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2007 Jan;82(1-4):147-54; Harris RE, Beebe-Donk J, Alshafie GA. Cancer chemoprevention by cyclooxygenase 2 (COX-2) blockade: results of case control studies. Subcell Biochem. 2007;42:193-212).

Otros documentos divulgan la actividad farmacéutica de diferentes compuestos aislados de Canavis sativa, como el efecto anti-inflamtorio del cannipreno (ElSohly H, Little TJr y ElSohly M. Canniprene: a prototype anti-inflammatory natural product. Planta Medica, Thieme, Stuttgart. DE 56(6):662-663), el efecto anti-inflamtorio de las canflavinas A y B (Barrett ML, Scutt AM and Evans FJ. Cannflavin A and B, prenylated flavones from Cannabis sativa L. Experientia. 1986 Apr 15;42(4):452-3), el efecto anti-inflamatorio de la canflavina A, del cannabigerol y del cannabidiol (Evans A.T. et al., Constituents of Cannabis-sativa inhibit lipooxygenase activity. Journal of Pharmacy and Pharmacology 37, página 43), o los efectos anti-inflamatorios de la cannflavona-2 (canflavina A) y los cannabinoides, incluyendo el cannabigerol y el cannabidiol y el uso de dichos compuestos para el tratamiento de enfermedades anti-inflamatorias (WO 99/52524 A).

Las fenantrenoquinonas de origen no terpenoide son relativamente escasas en el reino vegetal, donde los fenantrenos oxigenados están ampliamente distribuidos. Los principales grupos de 1,4-fenantrenoquinonas pueden distinguirse atendiendo a su estructura y biosíntesis. Los compuestos hidroxi- y metoxisustituidos, tales como la annoquinona-A, cipripedin, denbinobin y combrestatin, son representativos del primer grupo. (Krohn, K., Loocka, U., Paavilainena, K., Hausenb, B.M., Schmallec HW and Kesseled H. Synthesis and electrochemistry of annoquinone-A, cypripedin methyl ether, denbinobin and related 1,4-phenanthrenequinones. ARKIVOC 2001 (i) 88-130). Curiosamente, se ha demostrado que el denbinobin tiene actividad antitumorale frente a líneas celulares de leucemia y cáncer de colon (Yang KC, Uen YH, Suk FM, Liang YC, Wang YJ, Ho YS, Li IH, Lin SY. Molecular mechanisms of denbinobin-induced anti-tumorigenesis effect in colon cancer cells. World J Gastroenterol. 2005;12(1):113-21). El denbinobin se aisló por primera vez a partir de la orquídea Dendrobium nobile (Lee YH, Park JD, Baek NI, Kim SI, Ahn BZ. In vitro and in vivo antitumoral phenanthrenes from the aerial parts of Dendrobium nobile. Planta Med 1995;61: 178-180). Sin embargo, las 1,4-fenantrenoquinonas no han podido aislarse del Dendrobium nobile cuando esta planta es cultivada en varios lugares de Europa (Krohn, K., Loocka, U., Paavilainena, K., Hausenb, B.M., Schmallec HW, and Kieseled H. Synthesis and electrochemistry of annoquinone-A, cypripedin methyl ether, denbinobin and related 1,4-phenanthrenequinones ARKIVOC 2001 (i) 88-130). Más recientemente se ha demostrado que algunos cultivos de Cannabis contienen denbinobin, que puede inhibir la replicación de VIH-1 en células T (Sánchez-Duffhues, G., Caballero, F.J., Calzado, M.A., Maxia, L., Appendino, G., Schmitz, L., and Muñoz E. El denbinobin aislado del Cannabis sativa es un potente inhibidor de la replicación del VIH-1 por actuar sobre la ruta del NF-kB. 2006. 7ª Reunión Anual. Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides).

La relación entre inflamación y cáncer fue sugerida por primera vez por Virchow en el siglo XIX. No obstante, hasta hace pocos años, no se ha empezado a conocer la relación entre ambos. Actualmente, se sabe que las infecciones crónicas y las... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende cannabidiol y denbinobin, y que presenta un contenido en delta-9tetrahidrocannabidiol menor del 0,7 % del peso total de la composición, donde

a. denbinobin está presente a concentraciones de entre 0,25 M y 0,5 M cuando el cannabidiol está presente a concentraciones de entre 10 M y 20 M, y

b. denbinobin está presente a concentraciones entre 0,25 M y1 M cuando el cannabidiol está presente a concentraciones de 10 M.

2. La composición según la reivindicación 1, donde la composición es una composición basada en cannabis.

3. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde el cannabidiol y el denbinobin derivan de al menos un extracto de al menos una planta de cannabis.

4. La composición según la reivindicación 3, donde la planta de cannabis está seleccionada de Cannabis sativa.

5. La composición basada en cannabis de la reivindicación 4, donde la planta de cannabis está seleccionada de la variedad CARMA de Cannabis sativa.

6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso como medicamento. 7. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso como anti-inflamatorio.

8. La composición según la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades antiinflamatorias.

9. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en el tratamiento y/o prevención del cáncer.