Una composición farmacéutica que contiene una cantidad clínicamente eficaz de inhibidor de la transcriptasa inversa y de Meldonio o de su sal farmacéuticamente aceptable,

así como de excipientes farmacéuticamente aceptables

Campo Técnico

Esta invención se refiere a un novedoso uso terapéutico de Meldonio y a composiciones farmacéuticas destinadas a disminuir la toxicidad producida por medicamentos del tipo inhibidores de la transcriptasa inversa.

Técnica Anterior

Se sabe que la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana es una de las infecciones más frecuentes altamente peligrosas que ha contagiado a 37,7 millones de personas adultas y 2,2 millones de niños en el ultimo año 2004 BROCKLEHURST, P, et al. Antiretrovirals for Reducing the Risk of Mother-to-Child Transmission of HIV Infection. Cochrane Database Syst Rev. 2002, nº.2.

En el tratamiento del VIH/SIDA, los compuestos más ampliamente usados son Zidovudina (AZT), Estavudina y Lamivudina que inhiben la polimerasa-, un catalizador responsable de la replicación del ácido desoxirribonucléico mitocondrial (ADNmt) del VIH-1. Por tanto, la Zidovudina, Estavudina y Lamivudina bloquean la formación de nuevas mitocondrias y producen otros efectos secundarios.

El Meldonio, químicamente, 3- (2,2,2-trimetilhidrazinio) propionato se describe en el documento US 4481218 (INST ORGAN-ICHESKOGO SINTEZA AK (SU)) 08.07.1982.

El Meldonio se aplica ampliamente en medicina como un fármaco anti-isquémico y protector frente al estrés en el tratamiento de diversas enfermedades cardiovasculares y otras patologías que implican isquemia.

La Zidovudina, químicamente, 3'-azido-3'- desoxitimidina; azidotimidina; o AZT es un inhibidor de la transcriptasa inversa. Los usos terapéuticos de la Zidovudina, compuestos relacionados y sus preparaciones se describen en el documento US 4724232 (BURROUGHS WELLCOME CO (US)) 17.09.1985.

La Zidovudina se encuentra disponible en el mercado como cápsula de 100 mg, comprimido de 300 mg, vial monodosis de 10 mg/ml en 20 ml y jarabe 50 mg/5 ml en 240 ml.

La Lamivudina, químicamente, (2R-cis)-4-Amino-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]-2(1H)- pirimidona; (-)-2'desoxi-3'-tiacitidina; (-)-1-[(2R,5S)-2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina; o 3TC es un inhibidor de la transcriptasa inversa. Los usos terapéuticos de la Lamiduvina, compuestos relacionados y sus preparaciones se describieron en el documento WO 9117159 (IAF BIOCHEM INT (CA)) 02.05.1991.

La Lamivudina se encuentra disponible en el mercado como comprimidos de 100 mg, 150 mg y 300 mg; solución oral de 10 mg/ml en 240 ml.

La Estavudina, químicamente, 2', 3'-didehidro-3'-desoxitimidina; 1-(2,3-didesoxi-β -glicero-pent-2-enofuranosil) timina; o 3'-desoxi-2'-timidineno es un inhibidor de la transcriptasa inversa. Los usos terapéuticos de la estavudina, compuestos relacionados y sus preparaciones se describieron en el documento US 5130421 (BRISTOL MYERS CO (US)) 29.04.1991.

La Estavudina se encuentra disponible en el mercado como cápsulas de 15 mg, 20 mg, 30 mg y 40 mg; y solución oral de 1 mg/ml en 200 ml.

Se conocen diversas estrategias de cómo pueden limitarse las reacciones adversas producidas por la toxicidad de la Zidovudina, Estavudina y Lamivudina. No obstante, ninguna tiene efecto simultáneo en el funcionamiento de cardiomiocitos y neuronas.

Con objeto de disminuir el daño mitocondrial, en casos particulares se recomienda el uso adicional de antioxidantes, por ejemplo dosis muy elevadas de vitamina C y vitamina E, ROCKLEHURST , P, et al. Antiretrovirals for Reducing 40 the Risk of Mother-to-Child Transmission of HIV Infection. Cochrane Database Syst Rev,. 2002, nº.2. ; FICHTENBAUM , C.J. Coronary Heart Disease Risk, Dyslipidemia, and Management in HIV-Infected Persons. HIV Clin Trials. 2004 nov-dic, vol.5, nº.6, págs.416-433.

En ensayos con ratones se ha demostrado que dosis diarias de vitamina C de 1,250 mg/kg y dosis diarias de vitamina E de 75 mg/kg protegen a las mitocondrias del estrés oxidativo y también reducen la actividad de la aspartato aminotransferasa (AST) y de la lactato deshidrogenasa (LDH) y también limitan el daño de la ultraestructura mitocondrial. De manera similar la actividad de la creatina quinasa (CK) disminuye lo que refuerza, en el caso de la zidovudina, la solicitud de PETERS, B.S., et al. Mitochondrial Myopathy Associated with Chronic Zidovudine Therapy in AIDS. Q J Med 1993 enero, vol. 86, nº.1, págs. 5-15.

La coenzima Q10 puede considerarse como otra sustancia que puede ejercer una influencia positiva en la prevención de reacciones adversas de la zidovudina, activando la transferencia de electrones en la cadena respiratoria; supuestamente, la riboflavina, el tocoferol, succinatos, ácido ascórbico, Menadiona y nicotinamida inhiben el bloqueo de la cadena en la respiración LARSSON , N.G., et al. Mitochondrial Myopathies. Acta physio Scand. 2001, nº.171, págs. 225-233.

El documento WO 9705864 (SIGMA TAU IND FARMACEUTI (IT); MENDES SRL (IT); MORETTI SONIA (IT)) 19.07.1996 proporciona información en lo que respecta al uso novedoso de la L-carnitina, sus derivados y sus sales farmacológicamente aceptables, en combinación con fármacos antirretrovirales para reducir niveles de ceramida, potenciando la actividad de los fármacos antirretrovirales mencionados anteriormente para el tratamiento terapéutico de infección por VIH y SIDA y potenciando el sistema inmunitario afectado por estos fármacos.

En el documento EP 0560275 A (SIGMA TAU IND FARMACEUTI (IT)) 09.03.1993 se describió una utilización terapéutica novedosa de la L-carnitina y sus sales farmacológicamente aceptables para el tratamiento de pacientes VIH seropositivos con disminución de carnitina.

Descripción de la invención

Problema Técnico

En el tratamiento del SIDA, la Zidovudina (AZT), Estavudina y Lamivudina, se usan más ampliamente ya que inhiben la polimerasa-, una enzima responsable de la replicación del ácido desoxirribonucléico mitocondrial (ADNmt) del VIH-1. Por lo tanto, la Zidovudina, Estavudina y Lamivudina bloquean la formación de nuevas mitocondrias.

Sin embargo, las formas de dosificación de fármacos y composiciones que contienen AZT, Estavudina y Lamivudina tienen una principal desventaja que consiste en restricciones de uso impuestas por los efectos adversos de la toxicidad de la AZT, Estavudina y Lamivudina (LEWIS , W, et al. Zidovudine Induces Molecular, Biochemical, and Ultrastructural Changes in Rat Skeletal Muscle Mitochondria. Journal of Clin Invest. 1992 Apr, vol.89, nº.4, p.1354-1210.; SZABADOS , E, et al. Role of Reactive Oxygen Species and Poly-ADP-ribose Polymerase in the Develpoment of AZT-induced Cardiomyopathy in Rat. Free Radic Biol Med. 1999 feb, vol.14, nº.3-4, págs.189-197.; BLANCO , F. First-line Therapy and Mitochondrial Damage: Different Nucleosides, Different Findings.. HIV Clin Trials. 2003 ene-feb, vol.4, nº.1, págs. 11-19.; BISHOP , J.B, et al. Mi-tochondrial Damage Revealed by Morphometric and Semiquantitative Analysis of Mouse Pup Cardiomyocytes Following in Utero and Postnatal Exposure to Zidovudine and Lamivudine. Toxicol Sci. 2004, vol.81, nº.2, págs.512-517.

La toxicidad de la AZT está muy asociada también con su capacidad para incorporarse en las mitocondrias (NUSBAUM , N. J. AZT Incorporation into Mitochondria: Study in Human Myeloid Cell Line. DNA Cell Biol. 1996, nº.15, págs.363-366.) lo que ocasiona la eliminación del ADNmt y citocromo C (CYC) en ellas. Al mismo tiempo se observa una disminución de la actividad de las enzimas de fosforilación oxidativa. Esto induce la disminución del nivel de adenosina trifosfato (ATP) producido por las mitocondrias y la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS), por lo tanto se intensifica la respiración celular anaerobia y la acumulación de lactato.

Los efectos tóxicos de la zidovudina y lamiduvina aparecen clínicamente como una miopatía de los miocitos producida por patologías mitocondriales que adicionalmente surgen debido a la propia infección por el VIH (PETERS, B.S., et al. Myopathy Associated with Chronic Zidovudine Therapy in AIDS. Q J Med. 1993 enero, vol.86, nº.1, págs.5-15. ; BAKKER, H.D., et al. Vitamin-Responsive Complex-1 Deficiency in a Myopathic Patient with Increased Activity of the Terminal Respiratory Chain and Lactic Acidosis. J Inherit Metab Dis. 1994, nº.17, pag.196204; SULKOWSKI , M.S., et al. Hepatic Steatosis and Antiretroviral Drug Use Among Adults Co-infected with HIV and Hepatitis C Virus. AIDS. 2005 marzo 24, vol.19, nº.6, págs. 585-592; LICHTERFELD, M., et al. Fatty Liver and Increased Serum Lactate in a Woman with HIV. Dtsch Med Wochenschr.... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad clínicamente eficaz de inhibidor de la transcriptasa inversa y de Meldonio o de su sal farmacéuticamente aceptable, así como de excipientes farmacéuticamente aceptables.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la transcriptasa inversa se selecciona del grupo que consiste de Zidovudina (AZT) (químicamente: 3'-azido-3'-desoxitimidina), Lamivudina (químicamente: (2R-cis) -4 -amino-1-[2 - (hidroximetil) -1,3-oxatiolan-5-il] -2 (1H)-pirimidinona) y Estavudina (químicamente: 2 ', 3'-didehidro-3'-desoxitimidina).

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que contiene Meldonio y/o una sal (sales) del mismo en tal cantidad que la proporción en masa de Meldonio/sal (o sales) con respecto al inhibidor de la transcriptasa inversa es de 5:1 a 1:5, más preferiblemente de 2:1 a 1:2.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que se caracteriza por su disposición para la introducción oral o sublingual en forma de un comprimido (con o sin recubrimiento), cápsula, comprimido oblongo, gragea, píldora, polvo, o una solución que contiene de 0,1 a 5,0 g de activos de acuerdo con el peso de cada dosis de comprimido, cápsula, gragea, píldora o polvo, o esta es una solución o un jarabe al 0,5-40 % para la administración oral.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que se caracteriza por su disposición para la introducción parenteral y por ser un polvo estéril que contiene 0,1-5,0 g de activos en cada dosis para la introducción parenteral.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 que se caracteriza por su disposición de la introducción parenteral y por se una solución para inyección que contiene 10-20 mg /ml del inhibidor de la transcriptasa inversa y 500 - 400 mg /ml de Meldonio y/o sal (o sales) del mismo.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que Meldonio y/o su sal se usa en forma de una solución de NaCl al 0,9 %.

8. El uso de Meldonio o de su sal farmacológicamente aceptable para la preparación de un medicamento para reducir o eliminar las reacciones secundarias adversas, en particular, para disminuir o evitar daños mitocondriales, especialmente para disminuir o evitar una cardio- y / o neuro-toxicidad producida por los inhibidores de la transcriptasa inversa en composiciones farmacéuticas.

9. El uso acuerdo con la reivindicación 8, en la que el Meldonio y/o su sal se administra mezclado con uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa o por separado simultáneamente o inmediatamente antes o inmediatamente después de la administración del inhibidor (o inhibidores) de la transcriptasa inversa, preferiblemente en forma de una solución de NaCl al 0,9 %.

10. El uso de la reivindicación 8 ó 9, en la que la administración se realiza por vía oral, parenteral o tópica.

11. El uso de la reivindicación 8 ó 9 o 10, en la que el Meldonio y/o una sal del mismo se administra en una cantidad clínicamente eficaz.