COMPOSICIÓN DE GEL PARA EL TRATAMIENTO DE MICOSIS.

Una composición de gel para su uso en el tratamiento de micosis,

que comprende (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4metilenpiperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol o una sal de adición de ácido del mismo, un alcohol de C1-C4, un alcohol polihidroxílico y un polímero de formación de gel

CAMPO TÉCNICO [0001] La presente invención se refiere a una composición de gel para el tratamiento de micosis, que asegura una buena absorción e impregnación de (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3(4-metilenpiperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2ºl (en adelante abreviado también “KP-103”) en la piel y la uña. La presente invención se refiere asimismo a una composición de gel para el tratamiento de micosis, que es excelente en cuanto a la estabilidad en almacenamiento de este fármaco.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA [0002] En el caso de preparaciones externas para el tratamiento de micosis superficiales, su efecto terapéutico está enormemente influido por la capacidad de cada fármaco para impregnarse en la piel y las uñas. En particular, en el tratamiento de onicomicosis, se utilizan principalmente preparaciones antifúngicas orales, ya que con las preparaciones antifúngicas existentes para uso externo no se puede conseguir una impregnación del fármaco suficiente en la gruesa capa de queratina de la placa de la uña y, por tanto, no se puede producir ningún efecto antifúngico sobre los hongos en la uña. No obstante, el tratamiento a través de una ruta oral requiere de 3 a 6 meses en lo que se refiere a la renovación de la uña. Por esta razón, aparecen efectos secundarios tales como síntomas digestivos y/o disfunciones hepáticas, y se recomienda someterse a exámenes periódicos de la función del hígado y de la sangre durante el tratamiento. Esto reduce de manera significativa la tolerancia de los pacientes.[0003] Por otra parte, el autor de la solicitud ha diseñado un compuesto antifúngico, (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4metilenpiperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol (documento de patente 1). El autor de la solicitud ha elucidado también que las soluciones de KP-103 (en polietilen glicol al 74%/etanol 25%) ejercen un efecto terapéutico sobre onicomicosis (tinea unguium en las cobayas), que no se conseguía con las preparaciones antifúngicas convencionales para uso externo (documento de patente 2). A la luz del tratamiento de onicomicosis, se ha demandado el desarrollo de preparaciones de KP-103 que presentan un efecto curativo superior que las soluciones de KP-103, permitiendo las preparaciones un mayor área y/o velocidad de absorción/ impregnación en las uñas de los dedos y los dedos de los pies, en particular en las uñas deformadas, produciendo en virtud de ello un efecto de curado en el curso de un breve período de tiempo. No obstante, dichas preparaciones externas para micosis superficiales con una mejor impregnación han resultado difíciles de desarrollar. En particular, en el caso de las preparaciones externas para onicomicosis, no se puede aplicar el mismo efecto de impregnación en las uñas que el que se observa en la piel debido a las diferencias en la estructura química entre la uña y la piel. Por lo tanto, ha resultado difícil mejorar la impregnación en la uña del fármaco.

Documento de patente 1: patente japonesa Nº 2768830 Documento de patente 2: publicación de patente internacional Nº WO01/07643

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN PROBLEMAS QUE SE RESUELVEN CON LA INVENCIÓN [0004] Uno de los objetos de la presente invención consiste en proporcionar una preparación terapéutica externa para micosis, que es excelente en cuanto a la absorción e impregnación de KP-103 en el sitio objetivo (piel y uña). Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar una preparación con la que se asegura una buena estabilidad en almacenamiento de KP-103.

MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS [0005] Como resultado de un extenso e intensivo esfuerzo realizado para desarrollar preparaciones que presenten una impregnación de fármaco superior a la de las soluciones de KP-103, los autores de la presente invención han observado que KP-103 asegura notablemente una mayor impregnación del fármaco en el sitio diana cuando se formula en una composición de gel. Este hallazgo ha llevado a completar la presente invención.[0006] Por consiguiente, cuando se compara con soluciones convencionales, la composición de gel de KP-103 de la presente invención es excelente en cuanto a la impregnación del fármaco en el sitio diana, en particular, y también es excelente en la impregnación en la uña, y produce un efecto terapéutico incluso en micosis causadas por hongos en la uña dentro de un corto período de tiempo.[0007] En concreto, la presente invención proporciona una composición de gel para su uso en el tratamiento de micosis, que comprende (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4metilenpiperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol o una sal de adición de ácido del mismo como ingrediente activo, así como un alcohol de C1-C4, un alcohol polihidroxílico y un polímero de formación de gel.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS GRÁFICOS [0008] La figura 1 presenta los resultados de la prueba de impregnación en la piel de un ratón desnudo.

La figura 2 presenta los resultados de la prueba de impregnación en la uña de un cerdo.

La figura 3 presenta los resultados de la reducción del recuento fúngico en la uña de un cerdo infectado con dermatofitos.

La figura 4 presenta los resultados de la reducción del recuento fúngico en la uña de una cobaya infectada con dermatofito.

La figura 5 presenta los resultados de una prueba de estabilidad.

MEJOR MODO DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN [0009] Los modos de realización preferibles de la presente invención son los siguientes.[0010] De acuerdo con un modo de realización, la presente invención proporciona una composición de gel tal como se ha mencionado, en la que la micosis es onicomicosis.[0011] De acuerdo con otro modo de realización, la presente invención proporciona la composición de gel que se ha mencionado antes, que comprende además un potenciador de la impregnación.[0012] De acuerdo con otro modo de realización, la presente invención proporciona la composición de gel que se ha mencionado antes, en la que el alcohol de C1-C4 es uno o más miembros seleccionados entre etanol, isopropanol y butanol.[0013] De acuerdo con otro modo de realización, la presente invención proporciona la composición de gel que se ha mencionado antes, en la que el alcohol polihidroxílico es uno

o más miembros seleccionados entre glicerina, 1,3-butilen glicol, propilen glicol, dipropilen glicol y trietilen glicol.[0014] De acuerdo con otro modo de realización, la presente invención proporciona la composición de gel que se ha mencionado antes, en la que el contenido en alcohol polihidroxílico es de 20,0% a 90,0% en masa de la composición.[0015] De acuerdo con otro modo de realización, la presente invención proporciona la composición de gel que se ha mencionado antes, en la que el potenciador de la impregnación [0016] De acuerdo con otro modo de realización más, la presente invención proporciona la composición de gel que se ha mencionado antes, en la que el contenido del potenciador de la impregnación es de 1,0% a 30,0% en masa de la composición.[0017] De acuerdo con otro modo de realización más, la presente invención proporciona la composición de gel que se ha mencionado antes, en la que el polímero de formación de gel es un miembro entre polímeros de carboxivinilo.[0018] De acuerdo con otro modo de realización, la presente invención proporciona la composición de gel que se ha mencionado antes, que comprende además un agente neutralizante. [0019] De acuerdo con otro modo de realización más, la presente invención proporciona la composición de gel que se ha mencionado antes, en la que el contenido de polímero de formación de gel es de 0,01% a 10,0% en masa de la composición.[0020] De acuerdo con otro modo de realización más, la presente invención proporciona la composición de gel que se ha mencionado antes, en la que la composición de gel tiene un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 8.[0021] De acuerdo con otro modo de realización más, la presente invención proporciona la composición de gel que se ha mencionado antes, en la que la composición de gel comprende de 0,01% a 10,0% en masa de (2R,3R)-2-(2,4difluorofenil)-3-(4-metilenpiperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4triazol-1-il)-butan-2-ol o una sal de adición de ácido del mismo, de 0,1% a 5,0% en masa de polímero de carboxivinilo, de 10,0% a 30,0% en masa de un potenciador de la impregnación, de 15,0 a 50,0% en masa de un alcohol inferior y de 30,0% a 70,0% en masa de un alcohol polihidroxílico, dándose los ingredientes en % en masa de la composición, y teniendo la composición de gel un pH comprendido entre aproximadamente 6 y aproximadamente 8.

1. Una composición de gel para su uso en el tratamiento de micosis, que comprende (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4metilenpiperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol o una sal de adición de ácido del mismo, un alcohol de C1-C4, un alcohol polihidroxílico y un polímero de formación de gel.

2. La composición de gel según la reivindicación 1, en la que la micosis es onicomicosis.

3. La composición de gel según la reivindicación 1 ó 2, que comprende además un potenciador de la impregnación.

4. La composición de gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el alcohol de C1-C4 es uno

o más miembros seleccionados entre etanol, isopropanol y butanol.

5. La composición de gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el alcohol polihidroxílico es uno o más miembros seleccionados entre glicerina, 1,3butilen glicol, propilen glicol, dipropilen glicol y trietilen glicol.

6. La composición de gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la que el contenido de alcohol polihidroxílico es de 20,0% a 90,0% en masa de la composición.

7. La composición de gel según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en la que el potenciador de impregnación es uno o más miembros seleccionados entre triacetina, monooleato de sorbitano y monooleato de polioxietilen sorbitano.

8. La composición de gel según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en la que el contenido de potenciador de impregnación es de 1,0% a 30,0% en masa de la composición.

9. La composición de gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el polímero de formación de gel es un miembro entre polímeros de carboxivinilo.

10. La composición de gel según la reivindicación 9, que comprende además un agente neutralizante.

11. La composición de gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el contenido de polímero de formación de gel es de 0,01% a 10,0% en masa de la composición.

12. La composición de gel según la reivindicación 9 ó 10, en la que la composición de gel tiene un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 8.

13. La composición de gel según la reivindicación 1, en la que la composición de gel comprende de 0,01% a 10,0% en masa de (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-metilenpiperidin1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol o una sal de adición de ácido del mismo, de 0,1% a 5,0% en masa de un polímero de carboxivinilo, de 10,0% a 30,0% en masa de un potenciador de la impregnación, de 15,0% a 50,0% en masa de un alcohol inferior y de 30,0% a 70,0% en masa de un alcohol polihidroxílico, dándose los ingredientes en % en masa de la composición, y teniendo la composición de gel un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 8.