Una composición farmacéutica formulada para su administración entérica que comprende al menos una sustancia que se puede obtener por hidrólisis con quimotripsina o cualquier otra proteasa de una estructura antigénica que induce el rechazo a injertos,

una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica y al uso de la composición farmacéutica.

Antecedentes de la invención

Hay un gran número de enfermedades graves basadas en el reconocimiento no deseado de antígenos por parte de anticuerpos o que están mediadas por linfocitos T. Estas enfermedades incluyen reacciones alérgicas y enfermedades autoinmunitarias y las reacciones de antígeno/anticuerpo también son responsables del rechazo a injertos después de un trasplante.

Además de un gran número de medicamentos para suprimir la reacción inmunitaria o los síntomas de las enfermedades no se dispone de una terapia causal satisfactoria. A pesar del gran número de experimentos y estudios, aún existe la necesidad de nuevas composiciones farmacéuticas.

El documento WO 88/10120 desvela un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria mediada por linfocitos T en animales mediante administración oral o enteral de autoantígenos, fragmentos de autoantígenos o análogos estructuralmente relacionados a esos autoantígenos, que son específicos para la enfermedad autoinmunitaria particular.

El documento de EE.UU. 6.312.711 desvela una composición farmacéutica y/o alimentaria que comprende al menos uno de los epítopos conformacionales o secuenciales de una estructura antigénica relacionada con el rechazo a injertos, una reacción alérgica o una reacción autoinmunitaria junto con una proteína de estrés seleccionada del grupo de las proteínas de estrés GroEL, GrpE, DnaK y DnaJ.

Pecquet y col., en Vaccine 18 (2000) 1196 a 1202, desvela la inducción de tolerancia oral en ratones mediante βlactoglobulina atrapada. Como se describe en este artículo, se han obtenido resultados controvertidos por diferentes grupos en relación con estudios similares.

Fanabe y col., en Biochem, Biophys. Res. Commun. 223, 492-495 (1996) desvela la preparación de una mezcla de haptenos para el tratamiento de la alergia al trigo por digestión de trigo con quimotripsina.

Objetivo de la invención

El objetivo de la presente invención es proporcionar una nueva composición farmacéutica diseñada para modificar la respuesta inmunitaria de pacientes hacia enfermedades asociadas a una reacción alérgica o autoinmunitaria o hacia el rechazo a injertos.

Un objetivo adicional era proporcionar una composición que produjese resultados fiables y reproducibles.

Otro objetivo es proporcionar una composición farmacéutica que se pueda usar para el tratamiento o la prevención del rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria.

Resumen de la invención

En una forma de realización de la invención, la invención proporciona una composición farmacéutica para su administración entérica que comprende al menos una sustancia que se puede obtener por hidrólisis con quimotripsina de una estructura antigénica que induce el rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria.

La composición de la invención se puede usar para el tratamiento o la prevención del rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria o para la inducción de células que puedan producir citoquinas inmunosupresoras, más preferentemente TGF-beta y/o IL-4 y/o IL-10.

Las composiciones de la presente invención son especialmente útiles para tratar o prevenir el rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria en mamíferos, especialmente en seres humanos.

En una forma de realización adicional, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de la composición farmacéutica de la invención que comprende las etapas de

· hidrolización con quimotripsina o proteínas que tengan una actividad similar a la quimotripsina de una estructura antigénica que induce el rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria para obtener al menos una sustancia.

· formulación de al menos una sustancia para su administración entérica.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona una composición farmacéutica para su administración entérica que comprende al menos una sustancia que se puede obtener por hidrólisis con quimotripsina de una estructura antigénica que induce el rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria.

El rechazo a injertos, la reacción alérgica o las enfermedades autoinmunitarias son reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato o retardado provocadas en particular por el contacto con un alérgeno (esta reacción puede ser inmediata y específica (anafilaxia, urticaria, etc.) o retardada a lo largo del tiempo) o enfermedades y trastornos autoinmunitarios del sistema inmunitario del tipo inmediato o retardado asociados al rechazo a injertos de tipo hospedador contra injerto o de tipo injerto contra hospedador.

Las enfermedades o trastornos autoinmunitarios son un estado de inmunización de un individuo frente a sus propios constituyentes y el fenómeno de rechazo a injertos es un estado de inmunización de un individuo frente a constituyentes exógenos puestos en contacto con los pacientes. Enfermedades autoinmunitarias típicas son, entre otras, la enfermedad del lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Sjögren, poliartritis reumatoide, así como patologías como la sarcoidosis y la osteopenia, espondiloartritis, esclerodermia, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, hipertiroidismo, enfermedad de Addison, anemia hemolítica autoinmunitaria, enfermedad de Crohn, síndrome de Goddpasture, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, hemorragia purpúrea idiopática, diabetes dependiente de insulina, miastenia, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, glomerulonefritis postestreptocócica, psoriasis y esterilidad espontánea.

El término "estructura antigénica" cubre macromoléculas tales como alérgenos formados de péptidos, lípidos, polisacáridos y/o ácidos nucleicos. Las estructuras antigénicas típicas son, entre otras, la insulina, tiroglobulina, peroxidasa tiroidea, el colágeno tipo II, la gliadina, GAD65, proteína proteolipídica, antígeno-S, receptor de acetilcolina, proteínas de colon haptenizadas, proteína de unión a interfotorreceptores retinoides, proteína básica de mielina, glicoproteína de oligodendrocitos de mielina, nervio periférico P2, receptor de TSH citoplasmático, factor intrínseco, proteínas del cristalino, plaquetas, nucleoproteínas, como las histonas, proteínas de choque térmico, MHC I, MHC II, complejos MHC-péptidos, alérgenos de la leche, alérgenos del veneno, alérgenos del huevo, alérgenos de malezas, alérgenos de la hierba, alérgenos de árboles, alérgenos de arbustos, alérgenos de flores, alérgenos de cereales, alérgenos de hongos, alérgenos de frutas, alérgenos de bayas, alérgenos de frutos secos, alérgenos de semillas, alérgenos de judías, alérgenos del pescado, alérgenos del marisco, alérgenos de la carne, alérgenos de especias, alérgenos de insectos, alérgenos de ácaros, alérgenos animales, alérgenos de la caspa de los animales, alérgenos de Hevea brasiliensis, factores de coagulación y antígenos del grupo sanguíneo.

De acuerdo con la invención, la composición comprende al menos una sustancia que se puede obtener por hidrólisis de una estructura antigénica, que, de acuerdo con la invención, no se usan estructuras antigénicas completas en la composición farmacéutica sino sus fragmentos.

De manera sorprendente, la hidrólisis con quimotripsina proporciona composiciones farmacéuticas mejoradas comparadas con la hidrólisis con pepsina u otras tripsinas. No obstante, sin estar limitado por esta observación, la hidrólisis también se puede llevar a cabo con cualquier otra proteasa seleccionada de la lista según la nomenclatura del Comité de la unión internacional de bioquímica y biología molecular, la lista de la base de datos MEROPS, http://www.merops.co.uk y Nucleid Acids Res. 2004:32 Database issue: D160-4., y de Barret AJ, Rawlings ND Woessner JF (eds) 1998 Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press Londong.

Dichas sustancias se pueden preparar por hidrólisis, pero también se pueden preparar mediante procedimientos sintéticos.

En el caso de una hidrólisis, la estructura antigénica se puede modificar antes de la hidrólisis mediante procedimientos físicos, por ejemplo, calentamiento,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica formulada para su administración entérica que comprende al menos una sustancia que se puede obtener por hidrólisis con quimotripsina o cualquier otra proteasa de una estructura antigénica que induce el rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que la cantidad de la al menos una sustancia está en el intervalo de 0,001 a 1000 µg, preferentemente de 1 a 100 µg.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2 en la que la al menos una sustancia se puede obtener por hidrólisis de una proteína.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que la al menos una sustancia es un péptido.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 en la que el péptido tiene un peso molecular inferior a 30 kDa, preferentemente inferior a 10 kDa.

6. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende adicionalmente al menos una sustancia seleccionada del grupo de nucleósidos trifosfato, nucleósidos difosfato, nucleósidos monofosfato, ácidos nucleicos, ácidos nucleicos peptídicos, nucleósidos o sus análogos, citoquinas inmunosupresoras, compuestos que inducen la expresión de inmunoproteasomas, 1,25-dihidroxivitamina D3 o sus análogos, lipopolisacáridos, endotoxinas, proteínas de choque térmico, tiorredoxina con NADPH y NADPtiorredoxina reductasa, ditiotreitol, agonistas del receptor adrenérgico tales como salbutanol, antagonistas del receptor adrenérgico tal como butoxamina, compuestos que regulan la expresión de la molécula de adhesión ICAM1, N-acetil-L-cisteína, γ-L-glutamil-L-cisteinil-glicina (L-glutatión reducido), alfa-2-macroglobulinas, inductores de la expresión del gen Foxp3, flavonoides, isoflavonoides, pterocarpanoides, estilbenos como el resveratrol, antagonistas del receptor de taquiquininas, inhibidores de quimasa, un agente muco-adhesivo para unir la partícula a la mucosa intestinal como una lectina vegetal, cinc, sales de cinc, polisacáridos, vitaminas y lisados bacterianos.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la que la estructura antigénica se selecciona entre insulina, tiroglobulina, peroxidasa tiroidea, colágeno tipo II, gliadina, GAD65, proteína proteolipídica, antígeno-S, receptor de acetilcolina, proteínas de colon haptenizadas, proteína de unión a interfotorreceptores retinoides, proteína básica de mielina, glicoproteína de oligodendrocitos de mielina, nervio periférico P2, receptor de TSH citoplasmático, factor intrínseco, proteínas del cristalino, plaquetas, nucleoproteínas, como las histonas, proteínas de choque térmico, MHC I, MHC II, complejos MHC-péptidos, alérgenos de la leche, alérgenos del veneno, alérgenos del huevo, alérgenos de malezas, alérgenos de la hierba, alérgenos de árboles, alérgenos de arbustos, alérgenos de flores, alérgenos de cereales, alérgenos de hongos, alérgenos de frutas, alérgenos de bayas, alérgenos de frutos secos, alérgenos de semillas, alérgenos de judías, alérgenos del pescado, alérgenos del marisco, alérgenos de la carne, alérgenos de especias, alérgenos de insectos, alérgenos de ácaros, alérgenos animales, alérgenos de la caspa de los animales, alérgenos de Hevea brasiliensis, factores de coagulación y antígenos del grupo sanguíneo.

8. Uso de al menos una sustancia que se puede obtener por hidrólisis con quimotripsina o cualquier otra proteasa de una estructura antigénica que induce el rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria en la preparación de un medicamento formulado para su administración entérica para el tratamiento

o la prevención del rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria.

9. Uso de al menos una sustancia que se puede obtener por hidrólisis con quimotripsina o cualquier otra proteasa de una estructura antigénica que induce el rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria en la preparación de un medicamento formulado para su administración entérica para obtener tolerancia oral y/o la inducción de células que puedan producir citoquinas inmunosupresoras, más preferentemente TGF-beta y/o IL-4 y/o IL-10.

10. Un procedimiento para la preparación de la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que comprende las etapas de · hidrolización con quimotripsina o cualquier otra proteasa de una estructura antigénica que induce el rechazo a injertos, una reacción alérgica o una enfermedad autoinmunitaria para obtener al menos una sustancia. · formulación de al menos una sustancia para su administración entérica.

11. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 o 2 en una formulación entérica.