Composición, en particular una composición aplicable por vía tópica,

que contiene por lo menos un compuesto de la fórmula general (I), en la que R 1 es H, C 1-C 20-alquilo, cicloalquilo con 8 C, como máximo, o arilo-C 1-C 4-alquilo con 10 C, como máximo, en la parte de alquilo, n es 1-4, X es -O-, -NH- o -NR 2 - y R 2 es H o C 1-C 20-alquilo, así como por lo menos un compuesto según la fórmula (I) citada anteriormente, en la que, sin embargo, XR 1 , cuando X significa -NH-, es el radical de un alfa-aminoácido

La presente invención se refiere a una composición cosmética, en particular, a una composición cosmética que se puede aplicar por vía tópica, que contiene por lo menos dos derivados peptídicos determinados, para la estimulación de la síntesis de las moléculas de la membrana basal, en particular, las proteínas de la misma, así como a la utilización de dichos derivados peptídicos determinados para la estimulación de la síntesis de las moléculas de la membrana basal, en particular, de las proteínas de la misma.

La membrana basal (MB) en la unión dérmica-epidérmica desempeña varias funciones, de las cuales la función más evidente es la unión estrecha de la epidermis con la dermis, garantizando de esta manera la unión mecánicamente estable de las dos capas de tejidos. La “polaridad” y la estructura de la epidermis también se ven afectadas por la membrana basal, constituyendo la MB al mismo tiempo un límite claro entre la epidermis y la dermis. Se supone que la MB inicia la diferenciación epidérmica de los queratinocitos y mantiene el estado proliferativo de la capa celular basal. En condiciones normales, la MB impide también el contacto directo de las células epidérmicas con la dermis. Sin embargo, tras una lesión que daña la MB se produce un contacto directo con la dermis, provocando un cambio en el comportamiento de las células y la iniciación del proceso de curación de la lesión.

Otra función importante de la MB es la comunicación correcta entre las células epidérmicas y dérmicas. Puesto que la epidermis y la dermis no funcionan una independientemente de la otra, la homeostasis dérmica normal necesita un pasaje regular de señales bioquímicas en ambos sentidos entre los dos tipos de células. Por lo general, se trata de moléculas pequeñas que se preparan en un compartimento y deben transportarse de forma selectiva a través de la MB, con el fin de enviar su “mensaje” al otro lado. En este caso, la MB desempeña la función importante de actuar como filtro activo y transportar las moléculas señal conforme a la demanda o justamente bloquearlas. El funcionamiento correcto de la comunicación epidérmica-dérmica es esencial para la piel.

La propia MB, a su vez, puede dividirse en tres capas, la lámina lúcida, la lámina densa y la lámina reticular. La lámina lúcida es la región entre las células epidérmicas y la lámina densa y contiene los hemidesmosomas, que son visibles en el EM como placas electrodensas. Los hemidesmosomas unen los queratinocitos basales capaces de proliferación a la MB y están constituidos, entre otros, por colágeno XVII (o bp 180) y las integrinas alfa6/beta4. Deleciones en el colágeno XVII pueden dar lugar a una piel frágil con frecuente formación de ampollas (Epidermolysis Bullosa Simplex). La lámina densa es una estructura plana (lámina) constituida principalmente por colágeno IV.

Los componentes principales de la MB son proteínas, proteoglicanos y glicosaminoglicanos. Uno de los componentes importantes del complejo de inmovilización es la laminina V. La laminina V es esencial, entre otras cosas, para la adhesión epidérmica al tejido dérmico, puesto que mutaciones en laminina V también pueden dar lugar a formas graves de formación de ampollas de la piel (Herlitz junctional epidermolysis bullosa). Por un lado, la laminina V une las integrinas alfa6/beta4 transmembranas de los hemidesmosomas y, por otro lado, la laminina V está unida al colágeno VII, que, a su vez, forma fibrillas de inmovilización en la dermis. El colágeno VII es el componente principal de la lámina reticular. Por tanto, las proteínas estructurales colágeno IV, VII, XVII así como laminina V y las integrinas alfa6/beta4, además de otras proteínas, son los componentes principales esenciales para la estructura de la MB así como de los hermidesmosomas y por ello importantes para las funciones correctas y versátiles de la MB en la piel.

Es conocido que el envejecimiento endógeno (debido a la edad) o exógeno (debido a la luz) se manifiesta en una degeneración irreversible de los tejidos, en particular de la piel, y se hace visible progresivamente de forma macroscópica en forma de arrugas, flacidez, superficie rugosa, pigmentación irregular, etc. Dichos cambios son una consecuencia de la reducción de las reacciones anabólicas (síntesis) y un incremento de las reacciones catabólicas (degradación) de colágenos, entre otros, también de los componentes de proteína de la MB. Los cambios histológicamente visibles son una acumulación de fibras de elastina acortadas, no estructuradas (elastosis), una reducción de las fibras de colágeno, infiltración de mediadores de infección, una atrofia de la epidermis con queratinocitos atípicos, no polares. Por ejemplo, el número de fibrillas de inmovilización de la MB a la dermis y la cantidad de colágeno VII por el cual están constituidas la fibrillas, disminuyen rápidamente en la piel envejecida debido a la luz, con lo cual la estabilidad de la unión de la MB a la dermis se ve alterada. Las demás proteínas de la MB se degradan también en parte en la piel cambiada por el envejecimiento, y la organización estructural de la MB degenera con los años.

Las proteínas estructurales citadas de la MB se expresan predominantemente por medio de queratinocitos y en parte también por medio de fibroblastos. Las reacciones sintéticas en la matriz dérmica son reguladas principalmente por polipéptidos, los denominados factores de crecimiento y las citoquinas. Entre dichos péptidos, TGF-β1 es uno de los reguladores más importantes involucrados en las reacciones sintéticas de dicha matriz dérmica. Es secretado también por los queratinocitos y los fibroblastos en la matriz. Los principios activos adicionados desde fuera, que pueden estimular la síntesis de las proteínas

40

45

MB, pueden compensar por un lado las degeneraciones debido a la edad y ya presentar también un efecto preventivo, frenando la disminución del contenido de las proteínas de la MB asociada al envejecimiento.

El documento WO 2004/099237 da a conocer tripéptidos para su utilización cosmética para el tratamiento del envejecimiento de la piel.

Ahora se ha hallado que sorprendentemente puede conseguirse una mejora sustancial del cuadro dérmico y una ralentización de la degradación de las proteínas de la MB debido a la edad si se utiliza una combinación de por lo menos un derivado de un tripéptido determinado, cosméticamente activo y por lo menos un derivado de un tetrapéptido determinado, cosméticamente activo (en adelante denominados “compuestos según la invención”), que están presentes en composiciones cosméticas aplicables por vía tópica. Esto se realiza haciendo que los compuestos según la invención difundan rápidamente y en una concentración suficiente por el estrato córneo y la epidermis al sitio de acción en el área límite entre la epidermis y la dermis, donde pueden efectuar una estimulación rápida y fuerte de la síntesis de las proteínas de la membrana basal. De esta forma, ha podido demostrarse que una combinación de por lo menos un derivado de un tripéptido determinado y por lo menos un derivado de un tetrapéptido determinado aumenta sustancialmente las concentraciones de colágeno IV, VII, XVII, laminina V y la de integrina beta4.

La presente invención se ha definido en las reivindicaciones. En particular, la presente invención se refiere a una composición cosmética, en particular a una composición cosmética aplicable por vía tópica, que contiene por lo menos un compuesto de la fórmula general (I),

**(Ver fórmula)**

en la que

así como por lo menos un compuesto según la fórmula (I) citada anteriormente, en la que, sin embargo, XR1, cuando X significa -NH-, es el radical de un alfa-aminoácido.

La presente invención se refiere también a la utilización de los compuestos de la fórmula (I) citada anteriormente juntos con los compuestos según la fórmula (I) citada anteriormente, en la que, sin embargo, XR1, cuando X significa -NH-, es el radical de un alfa-aminoácido, para la preparación de la composición definida anteriormente y a su utilización para la estimulación de la síntesis de las moléculas de la membrana basal, en particular de las proteínas de la misma.

La presente invención se refiere también a la utilización de los compuestos de la fórmula (I) citada anteriormente... [Seguir leyendo]

1. Composición, en particular una composición aplicable por vía tópica, que contiene por lo menos un compuesto de la fórmula general (I),

**(Ver fórmula)**

40

en la que

R1 es H, C1-C20-alquilo, cicloalquilo con 8 C, como máximo, o arilo-C1-C4-alquilo con 10 C, como máximo, en la parte de alquilo,

n es 1-4,

X es -O-, -NH- o -NR2- y

R2 es H o C1-C20-alquilo,

así como por lo menos un compuesto según la fórmula (I) citada anteriormente, en la que, sin embargo, XR1, cuando X significa -NH-, es el radical de un alfa-aminoácido.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque los compuestos definidos en la reivindicación 1 están presentes en forma de sales dermatológicamente aceptables.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque en los compuestos definidos en la reivindicación 1 los radicales de aminoácido están presentes como racematos o en sus enantiómeros puros de las formas L y D.

4. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque un compuesto de la fórmula (I) definida en la reivindicación 1, en la que R1 es H o C1-C20-alquilo, n es 2 ó 4 y X es -O-, se combina con un compuesto según la fórmula general (I) definida en la reivindicación 1 en la que, sin embargo, XR1, cuando X significa -NH-, es el radical de un alfa-aminoácido natural y n es 2.

5. Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque los componentes de la combinación son Palm-Lis-Val-Dab-OH y Palm-Lis-Val-Dab-Tre-OH.

6. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la misma contiene los compuestos citados en dichas reivindicaciones en una concentración comprendida entre 0,5 y

5.000 ppm (p/p), preferentemente entre 1 y 1000 ppm (p/p).

7. Composición, en particular una composición aplicable por vía tópica, según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque contiene asimismo una cantidad segura y eficaz de por lo menos un principio activo adicional para el cuidado de la piel, seleccionado de entre el grupo constituido por los principios activos para la descamación, principios activos antiacné, compuestos de vitamina B3, retinoides, di-, tri-, tetra-, penta- y hexapéptidos y derivados de los mismos, hidroxiácidos, captadores de radicales libres, inhibidores de infecciones, principios activos para el bronceado de la piel, blanqueadores para la piel, agentes contra la celulitis, flavonoides, principios activos antimicrobianos, agentes para la curación de la piel, principios activos antimicóticos, protectores contra el sol, farnesol, fitantriol, alantoína, glucosamina y mezclas de los mismos.

8. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque contiene asimismo un vehículo dermatológico.

9. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque la misma contiene los compuestos eficaces en solución, como dispersión, como emulsión o encapsulados en vehículos, preferentemente como macro-, micro- o nanocápsulas, en liposomas o quilomicrones, o encerrados en macro-, micro- o nanopartículas o en microesponjas o absorbidos sobre polímeros orgánicos pulverulentos, talco, bentonita y vehículos minerales relacionados.

10. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la misma está presente en forma de una emulsión (aceite/agua y agua/aceite), como leche, como loción, como ungüento,

en polímeros gelificantes y viscosos, tensoactivos y emulsificantes, como pomada, como champú, como jabón, como gel, como polvo, como stick o lápiz, como spray, como aceite corporal, como máscara de la cara o como parche.

11. Utilización no terapéutica de una composición según una de las reivindicaciones 1 a 10 como principio activo cosmético para la estimulación de la síntesis de laminina V, de la síntesis de colágeno IV, de la síntesis de colágeno VII, de la síntesis de colágeno XVII y/o de la síntesis de integrina β4.

12. Utilización según la reivindicación 11 para la mejora de la piel flácida, rugosa, arrugada, causada por la degeneración endógena o exógena de la membrana basal.

10 13. Utilización según la reivindicación 11 y 12 para impedir la formación de piel flácida, rugosa, arrugada.

14. Utilización según una de las reivindicaciones 11 a 13 en combinación con por lo menos un principio activo adicional para el cuidado de la piel.

15. Compuestos según la fórmula general (I) definida en la reivindicación 1, en la que X significa 15 -NR2- y tanto R1 como R2 es distinto de H.

16. Compuestos según la fórmula general (I) definida en la reivindicación 1, en la que, sin embargo, XR1, cuando X tiene el posible significado de -NH-, es el radical de un alfa-aminoácido.