AGENTES ANTIRADICALES.

Una composición farmacéutica que comprende uno de los siguientes compuestos **Fórmula** (27) el producto de reacción de glicerina,

aceite de coco y un compuesto de la fórmula **Fórmula** junto con un portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable

La presente invención se relaciona con fenoles con puentes de carbono o éster/amida, como agentes farmacéuticamente activos y con composiciones farmacéuticas, especialmente dermatológicas que los contienen. La invención se relaciona adicionalmente con el uso de estos compuestos para la preparación de medicamentos o formulaciones para el tratamiento de daños inducidos por radicales tales como afecciones inflamatorias o alérgicas, deterioros del colágeno, deterioro del ADN, o deterioro por reperfusión (utilizado como antienvejecimiento).

10 Es una práctica común utilizar los glucocorticoides para el tratamiento tópico de afecciones inflamatorias y alérgicas. Es de común conocimiento que estos compuestos pueden tener efectos colaterales no deseados. Debido a su insuficiente capacidad para penetrar la piel, los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos que contienen agentes terapéuticos tales como cetoprofeno, BW755c, piroxicam, diclofenaco o indometazina no pueden efectivamente ser aplicados tópicamente, sino solo sistémicamente. También se ha propuesto que algunos éteres de fenol tienen propiedades antioxidantes, anti-inflamatorias y antialérgicas (ver EP-A-1366763 y bibliografía citada allí).

Es el objeto de esta invención proporcionar composiciones farmacéuticas que tienen sorprendentemente buenas propiedades farmacológicas, en particular propiedades antioxidantes, anti20 inflamatorias y antialérgicas, especialmente cuando se administran localmente. Se ha encontrado que los compuestos de las fórmulas

**(Ver fórmula)**

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y

(27) el producto de reacción de glicerina, aceite de coco y un compuesto de la fórmula

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5 exhiben oxidación causada por los radicales marcada y acción antiinflamatoria en ensayos celulares y enzimáticos in vitro y en ensayos in vivo en voluntarios humanos, aunque muestran buena compatibilidad celular y de piel. Los presentes compuestos se pueden utilizar solos o como mezclas con cada otro y/o componentes adicionales, por ejemplo aquellos descritos adicionalmente adelante. La presente invención pertenece por lo tanto a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de las fórmulas (1) -(27), junto con un portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable, así como también al uso de un compuesto de las fórmulas (1) -(27) para la preparación de un medicamento o una formulación, tal como una formulación farmacéutica o cosmética, para el tratamiento o prevención del deterioro de la piel inducido por radicales y afecciones inflamatorias o alérgicas. Las Especies de Oxígeno Radical (ROS) se conocen por oxidar los lípidos, degradar las enzimas y proteínas de matriz, afectar el ADN o el ARN y están provocando el envejecimiento prematuro de la piel con efecto de secado, pérdida de elasticidad, fuerte irritación y promueven la destrucción de los constituyentes internos de la piel. La inflamación y la generación de ROS activa la matriz de metaloproteináceas (MMP) pero también origina deterioro oxidativo a las proteínas celulares, lípidos y carbohidratos. Las MMP son un grupo de endopeptidasas dependientes de zinc capaces de degradar los componentes Matriz Extra Celular (ECM) tales como colágeno, elastina, fibronectina, gelatina, laminina, que conducen al foto-envejecimiento de la piel con arrugas y reacciones de despigmentación. Los presentes compuestos son capaces de mejorar el sistema de defensa antioxidante endógeno que incluye componentes enzimáticos tales como peroxidasa de glutationa, Catalasa, dismutasa Superóxido, Metalotioneína; o componentes no enzimáticos tales

25 como Glutationa, vitamina E, Vitamina C, Ubiquinol, β-caroteno. Después de la aplicación a la piel, los compuestos pueden proteger los lípidos intercelulares e intracelulares, lipoproteínas, membranas celulares, compuestos de bajo peso molecular, tales como lípidos, azúcares, aminoácidos lábiles (por ejemplo con grupo tiol), glutationa, y macromoléculas adicionales tales como proteínas, proteoglicanos y glucosaminoglicanos contra oxidación directa.

Un efecto adicional de aquellas sustancias es su efecto protector sobre los componentes de la preparación en cuestión de que son sensibles a oxidación por el oxígeno del aire, que ofrece el beneficio de mayor estabilidad del producto y su mayor vida útil. Una parte de las emulsiones de portador farmacéuticas o cosméticas son lípidos y también emulsificantes que contienen segmentos lípidos, lo que los hace fácilmente propensos a conversiones químicas inducidas por reacción con oxígeno.

De acuerdo con la estructura química y la solubilidad en varias fases de los portadores farmacéuticos o cosméticos típicos, los compuestos pueden ser hidrófilos o lipófilos. La elección de un antioxidante óptimo no depende solo de la solubilidad en un cierto sistema portador, sino también es afectada por las interacciones no deseables con un portador, la capacidad de penetración en la piel después de aplicación tópica de la preparación, posiblemente la producción de productos citotóxicos o inmunosupresores de una reacción con radicales libres, con o sin acción combinada de luz UV.

El deterioro de los radicales en el organismo de los animales y humanos, que se puede prevenir mediante los presentes compuestos, se ha descrito en detalle adicional en la US-4698360.

Los presentes compuestos, por ejemplo aquellos de las fórmulas (1) -(27), son útiles para el tratamiento de afecciones alérgicas e inflamatorias (por ejemplo como se describe por Skaper et al., Free Radical Biology and Medicine 22, 669-78 (1997)), así como también para el tratamiento de afecciones que involucran disturbios de proliferación celular. Preferiblemente se utilizan para el tratamiento local de reacciones adversas inducidas por radical tales como afecciones alérgicas e inflamatorias, deterioro de colágeno, deterioro por reperfusión, daño del ADN; especialmente para el tratamiento de la piel.

Los ensayos in vitro muestran que los presentes compuestos inhiben la formación de diferentes mediadores que son un factor importante en la inflamación.

Los presentes compuestos toman efecto como inhibidores de radical. Ellos representan inhibidores de lipoxigenasa/-ciclooxigenasa, es decir ellos pueden intervenir en la cascada inflamatoria. Se puede mostrar que ellos toman efecto como agentes antiinflamatorios para el eritema inducido por UV. Ellos muestran efecto antiinflamatorio y antioxidante, que en ciertas aplicaciones es comparable con aquel de la vitamina E.

Los presentes compuestos, por ejemplo aquellos de las fórmulas (1) -(27), se han conocido previamente como antioxidantes para plásticos y ciertos otros materiales orgánicos.

Dentro de la presente invención, ellos se pueden utilizar como compuestos individuales o como mezclas de varios compuestos individuales. Debido a su buena solubilidad, ellos se pueden incorporar fácilmente en las formulaciones respectivas.

Los presentes compuestos, por ejemplo aquellos de las fórmulas (1) -(27), también se pueden utilizar junto con tocoferol y/o acetato de tocoferol, ácido ascórbico y/o derivados o ésteres de los mismos, retinal, retinal, ácido retinoico y/o derivados de los mismos.

Tales componentes hidrófilos o lipófilos adicionales están contenidos de forma usual dentro del rango de concentración de 0.001% a 10% del peso total de a preparación. Aquellos componentes adicionales se seleccionan preferiblemente de

- tocoferol (isómeros α, β, γ, δ) y sus ésteres de ácidos con fórmulas

generales

H(CH2)n(CHR)COOH (28)

CH3(CH2)mCH=CH(CH2)nCOOH (29)

donde R es átomo de hidrógeno o grupo OH, m, n son números enteros de 0 a 22 donde la suma de m + n es de máximo 22;

- tocotrienol (isómeros α, β, γ, δ), que contiene una cadena grasa insaturada, y sus ésteres de ácidos;

- ácido ascórbico y sus ésteres de ácidos tales como ácido fosfórico y también sales de sodio, potasio, litio y magnesio, Tetraisopalmitato de Ascorbilo, éster adicional con ácido pirrolidoncarboxílico y ésteres de ácidos con fórmulas generales

H(CH2)n(CHR)COOH (30)

CH3(CH2)mCH=CH(CH2)nCOOH (31)

donde R es átomo de hidrógeno o grupo OH, m, n son números...

1. Una composición farmacéutica que comprende uno de los siguientes compuestos

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

(27) el producto de reacción de glicerina, aceite de coco y un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

junto con un portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los compuestos

(1) -(27) o están presentes en una cantidad total de 0.001 a 10% en peso de la composición 10 total.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento de deterioro de la piel inducido por radicales o afecciones inflamatorias o alérgicas.

4. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento local o para la prevención de deterioros corporales

5 inducidos por radicales tales como afecciones inflamatorias o alérgicas, especialmente para el tratamiento de daño de la piel inducido por radicales.

5. Uso del compuesto (1) -(27) como se define en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento o formulación para el tratamiento o prevención de deterioro de la piel inducido por radicales o afecciones inflamatorias o alérgicas.

10 6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente por lo menos una sustancia seleccionada de agentes antiflogísticos, agentes antiinflamatorios, vitaminas, agentes antisoriáticos, activos para piel adicionales, reguladores de proliferación celular, antialérgicos, protectores UV, humectantes, agentes antienvejecimiento, Protectores de ADN.

15 7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene los compuestos (1) -(27), y opcionalmente un ingrediente activo adicional, en forma nanodispersa o encapsulada.

8. Proceso para la preparación de una composición farmacéutica, cuyo proceso comprende la

adición de una cantidad efectiva del compuesto farmacéuticamente activo (1) -(27) como se 20 define en la reivindicación 1 a un portador farmacéuticamente aceptable.