Un agente potenciador para uso en el tratamiento con ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU),

en el que el agente potenciador comprende una fase discontinua que comprende un material del núcleo encapsulado por un material formador de membrana, y una fase continua que comprende un medio acuoso, la fase discontinua está dispersa uniformemente en la fase continua, y el tamaño de partículas de la fase discontinua oscila desde 0,1-1 μm; la cantidad del material formador de membrana en el agente potenciador es 0,1-100 g/l; el material del núcleo comprende un líquido que sufre una transición de fase líquido-gas a 38-100ºC, y la cantidad del material del núcleo en el agente potenciador es 5-200 ml/l

Adyuvante de emulsión fluorocarbonada para terapia de HIFU y su uso.

Campo de la presente invención

La presente invención se refiere a los campos de medicina y tratamiento médico, específicamente al campo del tratamiento con ultrasonido, y más particularmente a un agente potenciador de tipo emulsión fluorocarbonada para el tratamiento con HIFU, que puede incrementar la deposición de energía acústica en la localización diana durante el tratamiento con HIFU, y a su uso.

Antecedentes de la presente invención

El ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) como técnica nueva para tratar tumores y otras enfermedades ya ha sido reconocido en aplicaciones clínicas. HIFU emplea ultrasonido focalizado, que proporciona energía de ultrasonidos de alta intensidad, continua, en el foco dando como resultado efectos térmicos instantáneos (65-100ºC), efectos de cavitación, efectos mecánicos y efectos sonoquímicos, para provocar selectivamente la necrosis coagulativa en el foco, y evitar la proliferación, invasión y metástasis de los tumores.

Xiaojuan Ji et al. describe el uso de agentes de contraste de ultrasonidos en el tratamiento con HIFU, en el que los agentes de contraste son microburbujas ("The use of ultrasound contrast-agent in HIFU against tumors", China J. Ultrasonogr., vol. 12, nº 12, diciembre 2003, páginas 748-750).

C. J. Harvey et al. también dan a conocer la aplicación de gas que contiene microburbujas para la terapia con HIFU, y sus interacciones complejas con ondas de ultrasonidos ("Advances in ultrasound", Clinical Radiology, Livingstone, Harlow, GB, vol. 57, nº 3, marzo 2003, páginas 155-157, XP009071168,ISSN 0009-9260).

Se demostró que la energía acústica se atenuaba exponencialmente a medida que aumenta la distancia de transmisión durante la transmisión de ultrasonidos en el cuerpo (Baoqin Liu et al., Chinese Journal of Ultrasound in Medicine, 2002, 18(8):565-568). Además, la energía durante la transmisión de ultrasonidos en tejidos blandos se atenuó debido a la absorción, dispersión, refracción, difracción y similar de los tejidos, entre los cuales la absorción y dispersión de los tejidos son principalmente responsables de la pérdida de energía (Ruo Feng y Zhibiao Wang como editores en jefe, Practical Ultrasound Therapeutics, Science and Technology Reference Publisher of China, Pekín, 2002.14). Por lo tanto, cuando el tratamiento con HIFU se usa para tratar tumores profundamente asentados y de gran tamaño, la energía acústica transmitida a la diana sería relativamente baja. De este modo, disminuiría la eficacia terapéutica y el tiempo de tratamiento se prolongaría debido a la atenuación de la energía acústica.

Por supuesto, aunque el poder de transmisión del transductor terapéutico se puede incrementar a fin de mejorar la eficacia terapéutica, es muy probable que el tejido normal a lo largo del recorrido de la transmisión de ultrasonidos se queme en un entorno de ultrasonidos de alta intensidad.

Además, actualmente, cuando la técnica de HIFU se aplica clínicamente a un tumor hepático que está bloqueado por las costillas en el recorrido de la transmisión de ultrasonidos, las costillas se retiran actualmente a fin de incrementar la deposición de energía en la localización diana, acortar el tiempo de tratamiento y mejorar los efectos terapéuticos. De este modo, no se puede asegurar la no invasividad del tratamiento con HIFU, lo que es indeseable para los pacientes y médicos.

Los problemas anteriores han limitado desventajosamente el uso del tratamiento con HIFU como una técnica para la práctica clínica. Por lo tanto, los problemas técnicos con respecto a incrementar la deposición de energía en la localización diana, tratando eficazmente los tumores profundamente asentados sin dañar el tejido normal circundante en el recorrido acústico, y tratando un tumor hepático que está bloqueado por las costillas sin eliminar las costillas, necesitan ser resueltos urgentemente.

Sumario de la invención

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un agente potenciador de tipo emulsión fluorocarbonada para el tratamiento con HIFU, que puede potenciar la deposición de energía acústica en el tejido diana durante el tratamiento con HIFU.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para potenciar la deposición de energía acústica en la localización diana durante el tratamiento con HIFU usando el agente potenciador de tipo emulsión fluorocarbonada de la presente invención para el tratamiento con HIFU.

Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar el uso de un agente potenciador de tipo emulsión fluorocarbonada para el tratamiento con HIFU para potenciar la eficacia del tratamiento con HIFU.

A fin de lograr los objetivos anteriores, en una realización, la presente invención proporciona un agente potenciador para el tratamiento con HIFU. El agente potenciador de la presente invención es una sustancia que puede potenciar la absorción de energía acústica en la localización diana a tratar con HIFU tras su administración a un cuerpo biológico, es decir, una sustancia que se puede usar para reducir la energía acústica necesaria para provocar lesiones de un tejido diana (tejido tumoral y tejido no tumoral) por unidad de volumen del tejido durante el tratamiento con HIFU. En la presente invención, los tipos de las sustancias usadas como los agentes potenciadores para el tratamiento con HIFU no están particularmente limitados, en tanto que las sustancias sean emulsiones fluorocarbonadas y puedan cambiar el entorno acústico del tejido diana y promover la absorción y deposición de energía acústica terapéutica en el tejido diana.

Como se usa aquí, el término "lesión" se refiere al cambio sustancial en el estado fisiológico de un tejido tumoral o tejido normal; generalmente se refiere a la necrosis coagulativa de un tejido tumoral o tejido normal. El factor de eficacia energética (EEF) se puede usar para cuantificar la energía acústica necesaria para provocar lesiones de un tejido diana por unidad de volumen del tejido. El EEF se presenta mediante la expresión EEF = ηPt/V (unidad: J/mm³), y se refiere a la energía acústica necesaria para provocar lesiones de un tejido tumoral o un tejido normal por unidad de volumen del tejido, en la que η se refiere al coeficiente de focalización de un transductor de HIFU, que refleja la capacidad focalizadora de la energía de ultrasonidos del transductor, aquí η = 0,7; P se refiere al poder acústico total de una fuente de HIFU (unidad: W), t se refiere al tiempo total de tratamiento con HIFU (unidad: s); y V se refiere al volumen de las lesiones inducidas por HIFU (unidad: mm³). Una sustancia que disminuye enormemente el EEF del tejido diana tras su administración es más adecuada para ser usada como el agente potenciador para el tratamiento con HIFU según la presente invención.

El agente potenciador para el tratamiento con HIFU disminuye enormemente el EEF del tejido diana tras su administración. Como resultado, la relación entre el EEF del tejido diana medido antes de la administración del agente potenciador (es decir, EEF_(base)) y el EEF del tejido diana medido tras la administración del agente potenciador (es decir, EEF_(medición)) es mayor que 1, preferiblemente mayor que 2, y más preferiblemente alrededor de 4. El límite superior de la relación no está particularmente limitado, y se prefiere una relación más elevada.

Específicamente, el agente potenciador para el tratamiento con HIFU de la presente invención comprende una fase discontinua comprendida por un núcleo encapsulado por un material formador de membrana, y una fase continua que comprende un medio acuoso. La fase discontinua está dispersa uniformemente en la fase continua, y el tamaño de partículas de la fase discontinua oscila desde 0,1-1 μm; la cantidad del material formador de membrana en el agente potenciador es 0,1-100 g/l, preferiblemente 1-50 g/l, y más preferiblemente 5-20 g/l; el núcleo comprende un líquido que sufre una transición de fase líquido-gas a 38-100ºC (a saber, el líquido puede pasar al estado gaseoso en el cuerpo animal o en el cuerpo humano durante el tratamiento con HIFU), y la cantidad del material del núcleo en el agente potenciador es 5-200 ml/l, preferiblemente 10-100 ml/l, y más preferiblemente 20-80 ml/l.

En la realización anterior...

1. Un agente potenciador para uso en el tratamiento con ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU), en el que el agente potenciador comprende una fase discontinua que comprende un material del núcleo encapsulado por un material formador de membrana, y una fase continua que comprende un medio acuoso, la fase discontinua está dispersa uniformemente en la fase continua, y el tamaño de partículas de la fase discontinua oscila desde 0,1-1 μm; la cantidad del material formador de membrana en el agente potenciador es 0,1-100 g/l; el material del núcleo comprende un líquido que sufre una transición de fase líquido-gas a 38-100ºC, y la cantidad del material del núcleo en el agente potenciador es 5-200 ml/l.

2. El agente potenciador según la reivindicación 1, en el que la fase discontinua tiene un tamaño de partículas que oscila desde 0,1-0,5 μm.

3. El agente potenciador según la reivindicación 1, en el que el material formador de membrana es una o más sustancias seleccionadas de un grupo que consiste en fosfolípido, colesterol y glucolípido.

4. El agente potenciador según la reivindicación 3, en el que el material formador de membrana comprende fosfolípido seleccionado de un grupo que consiste en 3-sn-fosfatidilcolina, sal sódica de 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilglicerol, 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidato de sodio, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina, fosfatidilserina y fosfatidilserina hidrogenada.

5. El agente potenciador según la reivindicación 1, en el que la cantidad del material formador de membrana en el agente potenciador es 1-50 g/l.

6. El agente potenciador según la reivindicación 5, en el que la cantidad del material formador de membrana en el agente potenciador es 5-20 g/l.

7. El agente potenciador según la reivindicación 1, en el que el material del núcleo es una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en alcanos de C₅-C₆ y fluorohidrocarbonos de C₅-C₁₂.

8. El agente potenciador según la reivindicación 7, en el que el material del núcleo es dihidrodecafluoropentano.

9. El agente potenciador según la reivindicación 1, en el que la cantidad del material del núcleo en el agente potenciador es 10-100 ml/l.

10. El agente potenciador según la reivindicación 9, en el que la cantidad del material del núcleo en el agente potenciador es 20-80 ml/l.

11. El agente potenciador según la reivindicación 1, en el que el medio acuoso comprende agua destilada, disolución salina fisiológica o disolución de glucosa.

12. El agente potenciador según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el agente potenciador contiene un emulsionante en una cantidad de 5-150 g/l, seleccionándose el emulsionante de un grupo que consiste en monoésteres de ácidos grasos de C_16-18 con etilenglicol, monoésteres de ácidos grasos de C_16-18 con dietilenglicol, diésteres de ácidos grasos de C_16-18 con dietilenglicol, monoésteres de ácidos grasos de C_16-18 con trietilenglicol, ésteres de ácidos grasos con sorbitán, polisorbato, monolaurato de polietilenglicol, laurato de polioxietileno, 3-sn-fosfatidilcolina, copolímero de bloques no iónico de polióxido de etileno/polióxido de propileno/etilenglicol, fluorotensionactivo, y ácido cólico.

13. El agente potenciador según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el agente potenciador contiene un agente estabilizante que comprende carboximetilcelulosa sódica; la cantidad de carboximetilcelulosa sódica en el agente potenciador es 0,01-10 g/l.

14. El agente potenciador según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el agente potenciador contiene un agente estabilizante que comprende glicerina; la cantidad de la glicerina en el agente potenciador es 5-100 g/l.

15. Uso de un agente de contraste ultrasónico de tipo emulsión fluorocarbonada según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para la preparación de un medicamento para el tratamiento con HIFU.