ADHESIVO QUE INCLUYE MEDICAMENTO.

La presente invención proporciona formulaciones de adhesivo cianoacrilato que contienen un medicamento destinadas al sellado de heridas. Antecedentes de la invención La tecnología de cierre de heridas ha continuado desarrollándose, con alternativas a la sutura tales como grapas, cintas quirúrgicas, y más recientemente, adhesivos de tejidos, que rápidamente han conseguido reconocimiento y aceptación como métodos efectivos de cierre de heridas. Se han estudiado extensivamente dos formas diferentes de adhesivos de tejidos para el cierre de heridas: los adhesivos de tejido de cianoacrilato y los sellantes de fibrina. Los sellantes de fibrina no han conseguido aceptación debido a la baja resistencia ténsil del polímero de fibrina, el largo tiempo de preparación y el riesgo de transmisión vírica. Los cianoacrilatos se reconocen como adhesivos superiores para el cierre de heridas en la piel y se están modificando continuamente para mejorar la tecnología. Una propiedad común a todos los cianoacrilatos es la capacidad de unirse y polimerizarse en presencia de agua y de formar una unión entre los dos márgenes de una herida, fijándola. Al utilizarlo para el cierre de heridas, el cianoacrilato polimeriza en presencia de moléculas de agua sobre la superficie de la piel, formando un puente y una unión que mantiene junto el tejido con el propósito de cicatrizar la herida. A continuación, el material polimerizado se descama progresiva y lentamente tras mantener los tejidos de la piel en dicha posición. Las dificultades y riesgos asociados a la utilización de los cianoacrilatos son bien conocidos. Los cianoacrilatos son tóxicos y pueden producirse reacciones adversas debido a la hipersensibilidad a los cianoacrilatos mismos o al formaldehído, uno de los materiales de partida utilizados para preparar los adhesivos de cianoacrilato. Los primeros cianoacrilatos que se utilizaron como adhesivos de tejidos incluían los cianoacrilatos de cadena corta, comúnmente denominados Super Glues TM , se asociaban a reacciones inflamatorias agudas y crónicas severas. Posteriormente, los cianoacrilatos de cadena más larga, incluyendo los cianoacrilatos de butilo y de octilo, han ganado aceptación. Aunque los cianoacrilatos de butilo proporcionan un cierre efectivo de laceraciones e incisiones superficiales simples, resultan tóxicos al introducirlos en áreas vasculares, y muestran una baja resistencia ténsil y una elevada fragilidad. Los cianoacrilatos de octilo han demostrado ser adhesivos superiores para el cierre de heridas, demostrando una mayor resistencia ténsil que los cianoacrilatos de butilo, y son notablemente no tóxicos al utilizarlos para el cierre de heridas en la piel. El cianoacrilato de octilo ha sido aprobado por la FDA para la utilización como adhesivo de tejido. Sin embargo, existen problemas asociados a su utilización, entre ellos una mayor incidencia de infecciones de las heridas en comparación con la sutura como método de cierre de herida. Además, la sangre y los líquidos corporales inducen una polimerización prematura del cianoacrilato, resultando en una masa plastificada antiestética con muy poca unión de la piel. También resulta difícil evitar que el adhesivo entre en la herida. La reacción de polimerización es exotérmica, y el calor generado puede resultar en incomodidad para el paciente. Los cianoacrilatos de octilo pueden presentar una baja viscosidad, provocando que fluyan al interior de áreas no deseables o de la herida. Por ejemplo, los cianoacrilatos que fluyan al interior del ojo pueden resultar en tarsorrafía (fusión de los párpados) o a daños corneales. La patente WO nº 99/42535 da a conocer composiciones de adhesivo de cianoacrilato para sellar heridas, que pueden comprender agentes microencapsulados que reducen la concentración de formaldehído, es decir el "secuestrador de formaldehído". El secuestrador de formaldehído resulta efectivo para reducir los niveles de concentración de formaldehído activo, reduciéndolos durante la biodegradación in vivo del polímero. El adhesivo también puede comprender opcionalmente un medicamento. La patente WO nº 96/00760 da a conocer adhesivos de cianoacrilato para sellar heridas, que comprende una cantidad efectiva de un modificador del pH para modificar el pH de un ambiente in vivo inmediato del adhesivo en el que el polímero del adhesivo resulta degradado biológicamente a una tasa diferente que a pH fisiológico. El modificador del pH puede microencapsularse para controlar la biodegradación del polímero. La patente WO nº 96/10374 da a conocer implantes biomédicos que comprenden una matriz biomédica, por ejemplo de cianoacrilato, y un agente porosificante biodegradable. Además del material de matriz y el agente porosificante, el implante puede incluir además agentes terapéuticos. El agente porosificante forma poros en la matriz de manera que los agentes terapéuticos puedan ser liberados de la matriz. 2   Descripción resumida de la invención Existe una necesidad en la técnica referida al cierre de heridas de un adhesivo que pueda cerrar heridas con un menor riesgo de infección, la reducción del sangrado, la reducción del dolor, la reducción del curado y que presenten una apariencia cosmética mejorada. Breve descripción de los dibujos La figura 1a proporciona un esquema ilustrativo de la liberación de un medicamento encapsulado a partir de una matriz adhesiva de cianoacrilato. La figura 1a proporciona un esquema de una sección transversal de una matriz adhesiva que contiene microcápsulas. La figura 1b proporciona un esquema de la liberación de las microcápsulas a partir de la matriz adhesiva. La figura 2 proporciona los espectros de IR para penicilina G, gelatina y microcápsulas de gelatina con penicilina G. La figura 3 proporciona los espectros de UV para penicilina G, gelatina y microcápsulas de gelatina con penicilina G. La figura 4 proporciona los espectros de UV de un extracto de microcápsulas de sulfanilamida a los 10, 50 y 105 minutos. La figura 5a proporciona un perfil de liberación de microcápsulas de gatifloxacina preparado a partir de una solución acuosa de entrecruzamiento (eficiencia de encapsulado: 2,3%; carga de fármaco: 0,7%); y la figura 5b proporciona un perfil de liberación de microcápsulas de gatifloxacina preparadas a partir de una solución de entrecruzamiento de formaldehído-acetona (eficiencia de encapsulado: 53%; carga de fármaco: 6,7%). La figura 6 proporciona espectros de UV de extractos de penicilina G encapsulada y no encapsulada en película de cianoacrilato solidificada. La figura 7 proporciona espectros de UV de extractos de sulfanilamida en películas de cianoacrilato solidificadas lisas y rugosas. La figura 8 proporciona la curva de liberación (concentración frente a tiempo) de sulfanilamida a partir de dos partes de una muestra de película adhesiva con cloruro sódico como el agente formador de defecto. La figura 9 proporciona la curva de liberación (concentración frente al tiempo) de sulfanilamidum a partir de dos partes de una muestra de película adhesiva con polietilenglicol. La figura 10 proporciona la curva de liberación (concentración frente al tiempo) de gatifloxacina a partir de una muestra de película adhesiva con y sin un agente formador de defecto de polietilenglicol. Las figuras 11a y 11b son imágenes de SEM de la superficie de un adhesivo solidificado que contiene 16,2% de PEG 600 antes de la extracción con solución acuosa. Las figuras 12a y 12b son imágenes de SEM de la superficie del adhesivo de las figuras 11a y 10b tras la extracción con solución acuosa. La figura 13 muestra el efecto sobre el cultivo bacteriano tras la exposición a gatifloxacina sobre papel de filtro, y de adhesivos solidificados que incluían únicamente PEG, de únicamente gatifloxacina microencapsulada y de gatifloxacina microencapsulada con PEG. La figura 14 proporciona las curvas de liberación (porcentaje de liberación frente al tiempo) de gatifloxacina a partir de películas adhesivas que contienen 0, 5,6 y 19% en peso de polietilenglicol. La figura 15 proporciona las curvas de liberación (porcentaje de liberación frente al tiempo) de gatifloxacina a partir de películas adhesivas que presentan grosores de 1 y 0,2 mm. La figura 16 proporciona un esquema que ilustra un paquete separado para adhesivo de cianoacrilato antibiótico. Las figuras 17a y 17b son imágenes de microscopio óptico de microcápsulas de gelatina con dexametasona fosfato sódico. 3   La figura 18 proporciona curvas de liberación (porcentaje de liberación frente al tiempo) para microcápsulas de DTS-gelatina con diferentes proporciones de alimentación de DST-gelatina y tiempos de entrecruzamiento. La figura 19 proporciona cromatogramas de HPLC para soluciones de DST y una solución extractiva de película adhesiva solidificada que contiene microcápsulas de DST. La figura... [Seguir leyendo]

1. Adhesivo líquido estable para sellar una herida, comprendiendo el adhesivo un cianoacrilato, un agente terapéutico encapsulado en una microcápsula y un agente formador de defecto, en el que el agente formador de defecto es capaz de ser extraído de una matriz de cianoacrilato curado mediante solvatación en una solución acuosa, por la que se forma una pluralidad de defectos en la matriz, permitiendo la liberación del agente terapéutico a partir de la matriz a una tasa controlada. 2. Adhesivo según la reivindicación 1, en el que el cianoacrilato comprende cianoacrilato de butilo. 3. Adhesivo según la reivindicación 1, en el que el cianoacrilato comprende cianoacrilato de octilo. 4. Adhesivo según la reivindicación 1, en el que el agente formador de defecto comprende un polímero hidrofílico. 5. Adhesivo según la reivindicación 4, en el que el polímero hidrofílico comprende polietilenglicol. 6. Adhesivo según la reivindicación 5, en el que el polietilenglicol presenta un peso molecular medio de aproximadamente 600. 7. Adhesivo según la reivindicación 1, en el que el agente terapéutico se selecciona de entre el grupo que consiste de agentes antiinflamatorios, agentes antiinfecciosos, agentes inmunosupresores y agentes anestésicos. 8. Adhesivo según la reivindicación 1, que comprende además un agente antidegradación ácido soluble en agua configurado para enlentecer la tasa de polimerización y la tasa de degradación de los cianoacrilatos, reduciendo de esta manera la toxicidad del cianoacrilato, en el que el agente antidegradación ácido soluble en agua se selecciona de entre el grupo que consiste de ácidos orgánicos, ácidos inorgánicos y sales de los mismos. 9. Adhesivo según la reivindicación 8, en el que el agente antidegradación ácido soluble en agua comprende vitamina C. 10. Adhesivo según la reivindicación 8, en el que el ácido orgánico se selecciona de entre el grupo que consiste de ácido malónico, ácido mandélico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico y ácido acético. 11. Adhesivo según la reivindicación 8, en el que el ácido inorgánico o sal del mismo se selecciona de entre el grupo que consiste de dihidrogenofosfatos, hidrogenosulfatos, ácidos sulfúricos y ácidos hidrohálicos. 12. Adhesivo según la reivindicación 8, en el que el agente antidegradación ácido soluble en agua también reacciona como agente formador de poros. 13. Adhesivo según la reivindicación 8, en el que el agente antidegradación ácido soluble en agua se añade al adhesivo en una forma encapsulada. 14. Adhesivo según la reivindicación 13, en el que la eficiencia de encapsulado de la forma encapsulada es de 20% en peso o superior. 15. Adhesivo según la reivindicación 13, en el que la forma encapsulada es la microcápsula de gelatina. 16. Adhesivo según la reivindicación 15, en el que las microcápsulas presentan un tamaño de entre 2 micrómetros (micras) o inferior y 100 micrómetros (micras) o superior. 17. Adhesivo según la reivindicación 8, en el que el agente antidegradación ácido soluble en agua es el ácido salicílico. 18. Adhesivo según la reivindicación 8, en el que el agente antidegradación ácido soluble en agua es el ácido cítrico. 19. Adhesivo según la reivindicación 8, en el que el agente antidegradación ácido soluble en agua se añade al adhesivo a una concentración de entre 1% en peso y 29% en peso. 20. Adhesivo según la reivindicación 8, en el que el agente antidegradación ácido soluble en agua se añade al 23   adhesivo a una concentración de entre 10% en peso y 19% en peso. 21. Adhesivo según la reivindicación 8, en el que el agente antidegradación ácido soluble en agua y el agente formador de defecto son la misma sustancia. --- 24     26   27   28   29     31   32   33   34     36   37   38   39     41   42