Un agente viscoelástico para el uso en terapia ótica para prevenir o reducir la fibrosis y/o adhesión en tejidos lesionados del oído medio por medio de la administración de dicho agente a dicho oído medio lesionado en una cantidad eficaz para conseguir la estabilización,

donde dicho agente viscoelástico comprende un 1,6% p/v de ácido hialurónico y un 4% p/v de sulfato de condroitina y donde dicho agente tiene una viscosidad de 3000 Pa.S, un ICD de 5, un factor de retención de 15.000 y un tiempo de retención en el oído medio de 7 a 14 días

Viscoelásticos para uso en cirugía del oído medio.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere al uso de viscoelásticos, típicamente en cirugía, para evitar o reducir la adhesión indeseada de tejidos y/o fibrosis posteriores a traumatismos o lesiones quirúrgicas. Los métodos de la presente invención son particularmente útiles en el campo de la terapia ótica, y sobre todo en terapias asociadas con el tratamiento de afecciones del oído medio que surgen como consecuencia de enfermedades, lesiones, cirugía y similares. Las composiciones y usos de la presente invención son particularmente útiles en cirugías de mastoidectomía y timpanoplastia. Además, las composiciones de la presente invención se pueden usar como un agente de relleno, con o sin un agente terapéutico, para el tratamiento de la otitis externa en el conducto auditivo externo.

El oído humano consta de una serie de tres compartimentos: los oídos externo, medio e interno. Están representados de forma general en la Figura 1. El oído externo, que consta de un oído externo cartilaginoso y del conducto auditivo externo, está diseñado para recoger el sonido y proteger a la membrana timpánica, que marca el principio del oído medio. El oído medio es un compartimento lleno de aire que tiene tres estructuras principales: (1) la membrana timpánica; (2) la cadena de huesecillos (que consta de yunque, martillo y estribo); y (3) la trompa de Eustaquio. La función de la membrana timpánica y de la cadena de huesecillos es convertir las ondas de sonido que pasan a través del conducto auditivo externo en vibraciones mecánicas que pueden ser procesadas por el oído interno. La trompa de Eustaquio funciona como ecualizador de presión para evitar tensiones indebidas en la membrana timpánica. El oído interno consta de la cóclea y del aparato vestibular. La cóclea en forma de "caparazón de caracol" contiene células receptoras del sonido, que responden a las vibraciones del sonido y envían señales al cerebro. Estas señales son responsables de que el sonido se "oiga". El aparato vestibular de oído interno opera de una manera similar, pero está relacionado con el equilibrio y el movimiento, en lugar de con el sonido.

De los tres compartimentos del oído, el oído medio es quizás el más propenso a traumatismos que pueden producir la pérdida de audición. Una razón para esto es que la membrana timpánica y la cadena de huesecillos son extremadamente delicadas. Cualquier traumatismo que impida o altere la motilidad de los respectivos componentes impactará necesariamente en la función transductora a la que sirven. Los tres diminutos huesos de la cadena de huesecillos y sus reconstrucciones son particularmente susceptibles a una función perjudicada si a la cadena de huesecillos se le permite colapsar antes de que se cure suficientemente. Tal colapso puede producir adhesiones no deseadas y fibrosis que pueden limitar severamente la motilidad de los miembros de la cadena de huesecillos y por lo tanto su capacidad para servir a la función transductora. Para estabilizar la membrana timpánica y la cadena de huesecillos, al final de la cirugía del oído medio, el compartimento del oído medio se "rellena" típicamente con algún tipo de producto en gel.

De tales productos, se conocen varios. La esponja de gelatina absorbible (EGA) (Gelfoam^TM) con o sin Gelfilm^TM - (ambas de Pharmacia Corp., Kalamazoo, MI, Estados Unidos) se ha usado como ayuda de soporte en el oído medio. Un inconveniente para el uso de estos productos es la técnica relativamente difícil de "cortar a la medida" que debe emplear un cirujano para efectuar el relleno. También, aunque se usa extensamente en la cirugía del oído medio, la EGA se ha implicado como un posible factor en el desarrollo de adhesiones inesperadas y formación de hueso nuevo. Se han hecho otros intentos para mejorar las propiedades de soporte de estos materiales de relleno. La espuma de ácido hialurónico (AH) (Genzyme Corporation, Cambridge, MA, Estados Unidos) se ha ensayado también, pero ha presentado sólo beneficios marginales sobre el relleno convencional. Krupala et al., Am J Otol, 19: 546-550 (1998). "El grado de adhesión era similar para ambos grupos [EGA y espuma AH]." Id. en 549. La eliminación rápida de soluciones convencionales de AH a través de la trompa de Eustaquio puede limitar la capacidad para proporcionar un soporte adecuado del injerto, conduciendo a la formación de adhesiones. Laurent et al., Hyaluronic acid reduces connective tissue formation in middle ears filled with absorbable gelatin sponge, Am. J Otolaryogol., 7(3): 181-186 (1986). Krupata et al., han sugerido que tal eliminación puede evitarse tapando la trompa de Eustaquio con esponja de gelatina. Id. en 546. Este enfoque, sin embargo, parece no ser ideal ya que requiere dos materiales de relleno separados.

Merchant et al., Current status and future challenges of tympanoplasty, Eur Arch Otorhinolaryngol, 255:221-228 (1998), analiza las deficiencias de las terapias actuales disponibles en términos de adhesiones y fibrosis del oído medio:

Se conocen en la técnica viscoelásticos de categoría médica. Varios viscoelásticos oftalmológicos están disponibles comercialmente: VISCOAT®, PROVISC®, CELLUGEL® y DUOVISC® (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, TX, Estados Unidos); HEALON® y HEALON GV® (Pharmacia Corp., Kalamazoo, MI, EE. UU.); OCUCOAT®, AMVISC®, y AMVISC® PLUS (Bausch & Lomb Surgical, Claremont, CA, Estados Unidos); y VITRAX® (Allergan, Irvine, CA, Estados Unidos).

También se sabe que ciertos viscoelásticos pueden servir como transportadores o dispositivos de liberación de fármacos para sustancias farmacológicamente activas. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 5.166.331. Kelly et al., In vitro release kinetics of gentamycin from a sodium hyaluronate gel delivery system suitable for the treatment of peripheral vestibular disease, Drug Dev. Indust. Pharm. 25(1):15-20 (1999), revela un ensayo in vitro de un sistema de liberación que comprende gentamicina en un gel de hialuronato de sodio para el tratamiento de enfermedades vestibulares periféricas. La patente mundial Nº WO 98/41171 titulada "Controlled release of Pharmaceuticals in the Anterior Chamber of the Eye" ("Liberación Controlada de Agentes Farmacéuticos en la Cámara Anterior del Ojo") se refiere a composiciones que mantienen la integridad estructural de la cámara anterior del ojo durante cirugía oftálmica, y así protegen a los tejidos del segmento anterior mientras proporcionan una liberación sostenida de fármacos (por ejemplo, mióticos, midriáticos o anestésicos). Las patentes de Estados Unidos Nº 5.273.056 y WO 98/26777 revelan el uso quirúrgico ocular de agentes viscoelásticos que tienen diferentes propiedades cohesivas. Sin embargo, no se sabe que los viscoelásticos de la técnica anterior sean particularmente adecuados para uso como material de relleno en el oído medio, por las razones citadas anteriormente.

Breve descripción de los dibujos