Utilización de una cantidad efectiva de treprostinil o su derivado,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de lesiones isquémicas en un sujeto que presenta una enfermedad o afección que causa lesiones isquémicas, en la que dicho derivado es un alquiléster C1-4 o amida de treprostinil, incluyendo amidas en las que el nitrógeno se encuentra opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4, una forma de liberación sostenida de treprostinil, una forma inhalada de treprostinil, una forma oral de treprostinil o un polimorfo de treprostinil

Utilización de treprostinil para el tratamiento de las lesiones isquémicas.

Campo de la invención

La invención se refiere a la utilización de treprostinil o derivados del mismo, según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para tratar y/o prevenir lesiones isquémicas, tales como úlceras digitales (dedos de manos y pies) y lesiones necróticas, causadas por escleroderma, enfermedad de Buerger, enfermedad de Raynaud, fenómeno de Raynaud u otras afecciones.

Antecedentes

El treprostinil, también conocido como UT-15, es un compuesto conocido que se ha dado a conocer en la patente US nº 4.306.075 en el Ejemplo 33. El treprostinil es un análogo sintético del epoprostenol, una prostaglandina F₁. Entre las actividades atribuidas a los diversos compuestos de dicha patente se incluyen la inhibición de la proliferación de células de músculo liso, la inhibición de la agregación plaquetaria, la inhibición de la secreción de citoquinas, la reducción de la secreción gástrica, la vasodilatación y la broncodilatación.

La patente US nº 5.153.222 da a conocer la utilización de teprostinil y compuestos relacionados para el tratamiento de la hipertensión pulmonar. La patente US nº 6.054.486 da a conocer la utilización de treprostinil y compuestos relacionados para el tratamiento de las enfermedades vasculares periféricas, tales como la enfermedad oclusiva arterial periférica y la claudicación intermitente. Patterson et al., Amer. J. of Cardiology 75:26A-33A, 1995, han demostrado los efectos vasodilatadores del treprostinil en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III o de clase IV.

Clapp et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 26(2):194-201, 2002, han demostrado que el treprostinil inhibe la proliferación de las células de músculo liso de arterias pulmonares humanas. Raychaudhuri et al., J. Biol. Chem. 277(36):33344-8, 2002, han dado a conocer que el treprostinil inhibe la secreción inflamatoria de citoquinas (factor a de necrosis tumoral, interleuquina-1ß, interleuquina-6 y factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos) y la expresión génica por parte de macrófagos alveolares humanos.

Los pacientes con enfermedades o afecciones tales como el escleroderma (incluyendo la esclerosis sistémica) experimentan, entre otras cosas, anormalidades de los vasos sanguíneos que riegan la piel. Como resultado, estos pacientes experimentan ulceraciones o incluso áreas de necrosis (muerte del tejido) en determinadas partes de su piel. Las lesiones isquémicas asociadas a enfermedades tales como el escleroderma tienden a producirse en las manos y dedos, con frecuencia sobre los nudillos, aunque también sobre otras prominencias óseas, tales como codos, rodillas, caderas, tobillos y dedos de los pies.

Hasta el momento, los cuidados estándares para el tratamiento de las lesiones isquémicas ha incluido la administración de apósitos hidrocoloides, pomadas antibióticas tópicas, analgésicos para el dolor, desbridamiento y cuidado de heridas para las heridas isquémicas. Aunque determinados tipos de apósito en ocasiones pueden ayudar en la cicatrización de lesiones, estos tratamientos con frecuencia fracasan.

Otros investigadores han sugerido que la ilomedina, un análogo estable de prostaciclina, puede cicatrizar úlceras isquémicas en las extremidades inferiores, tal como se ha observado en pacientes con la enfermedad de Buerger. Fiessinger y Schafer, Lancet 335(8689):555-7, 1990; Norgren et al., Eur. J. Vasc. Surg. (5):463-7, 1990); Benthin, Ugeskr Laeger 157(36):4946-7, 1995. Otros han sugerido que los pacientes tratados con ilomedina pueden mostrar mejoras en la frecuencia y severidad de los ataques de Raynaud (Kyle et al., J. Rheumatol. (9):1403-6, 1992; McHugh et al., Ann. Rheum. Dis. 47(1):43-7, 1988.

Mohler et al., Vascular Medicine 5:231-237, 2000, han demostrado en pacientes con claudicación intermitente severa, que el treprostinil causa un incremento del flujo sanguíneo en vasos sanguíneos grandes de las extremidades inferiores, tales como las arterias femoral común, femoral superficial, poplítea y arterial tibial. Estos investigadores también han encontrado que el treprostinil estimula un flujo de sangre detectable en los tobillos de determinados pacientes con enfermedad arterial periférica, quienes de otra manera mostraban un flujo sanguíneo mínimo o no detectable en ausencia de tratamiento. De manera similar, los investigadores descubrieron que algunos pacientes mostraban registros mejorados del volumen del pulso en las extremidades inferiores con el tratamiento de treprostinil.

Las lesiones isquémicas, y particularmente las lesiones isquémicas digitales, tales como las causadas por la esclerosis sistémica, resultan extremadamente dolorosas, debilitantes y cicatrizan lentamente. De esta manera, existe la necesidad de identificar métodos viables, así como kits, que pueden utilizarse para evitar y tratar dichas lesiones. La presente invención satisface esta necesidad y también proporciona ventajas relacionadas.

Sumario

La administración de treprostinil o sus derivados según las reivindicaciones, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, reduce la incidencia, número, tamaño y severidad de las lesiones isquémicas, incluyendo las lesiones isquémicas digitales (tales como úlceras y lesiones necróticas), presentes en sujetos con enfermedades tales como el escleroderma, la enfermedad de Buerger, la enfermedad de Raynaud, el fenómeno de Raynaud, y otras afecciones. El treprostinil resulta muy adecuado para la prevención y el tratamiento de las lesiones isquémicas, incluyendo las lesiones isquémicas digitales, debido a que el compuesto es un análogo estable de prostaglandina, puede utilizarse por vía intra- venosa, no resulta degradado al pasar a través de los pulmones, y presenta una vida media biológica prolongada.

De acuerdo a lo expuesto anteriormente, la presente invención proporciona el tratamiento o la prevención de lesiones isquémicas, tales como las lesiones isquémicas digitales, en sujetos con escleroderma (incluyendo la esclerosis sistémica), la enfermedad de Buerger, la enfermedad de Raynaud, el fenómeno de Raynaud, u otras afecciones, que comprende administrar en un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de treprostinil, sus derivados según las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 representa el diseño de un estudio que examina la utilización del treprostinil para el tratamiento y la prevención de lesiones isquémicas digitales en pacientes con esclerosis sistémica.

La figura 2 indica la disposición de los pacientes enrolados en el estudio.

La figura 3 es un gráfico que representa el tamaño de las lesiones diana durante la terapia de treprostinil.

La figura 4 es un gráfico que representa la mejora media del diámetro de las lesiones isquémicas digitales de momento basal.

La figura 5 es un gráfico de columnas que representa el número de lesiones isquémicas totales y nuevas.

La figura 6 es un gráfico de columnas que representa las medidas subjetivas de lesiones isquémicas digitales.

La figura 7 muestra la resolución de lesiones isquémicas digitales diana sobre la tercera falange metacarpiana (MCP).

La figura 8 muestra la evaluación media y peor de dolor del paciente en reposo.

Descripción detallada

Se considera que las terapias que incrementan el flujo sanguíneo cutáneo (es decir, a la piel) mediante el incremento del flujo sanguíneo a través de vasos menos y capilares resultan efectivos para tratar y prevenir las lesiones isquémicas de la piel, incluyendo las lesiones isquémicas digitales. Las prostaciclinas son moléculas pequeñas que se ha demostrado previamente que provocan la dilatación de vasos sanguíneos grandes, la relajación del músculo liso, la inhibición de la proliferación del músculo liso, así como la inhibición de la agregación plaquetaria, que se encuentra implicada en el proceso de coagulación sanguínea. Se cree que acciones similares del treprostinil a nivel microvascular y en capilares próximos a la piel ayudan a incrementar el flujo sanguíneo cutáneo y a curar y/o prevenir lesiones isquémicas o úlceras asociadas a escleroderma, enfermedad de Buerger, enfermedad de Raynaud, fenómeno de Raynaud y otras afecciones.

La presente invención...

1. Utilización de una cantidad efectiva de treprostinil o su derivado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de lesiones isquémicas en un sujeto que presenta una enfermedad o afección que causa lesiones isquémicas, en la que dicho derivado es un alquiléster C_1-4 o amida de treprostinil, incluyendo amidas en las que el nitrógeno se encuentra opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_1-4, una forma de liberación sostenida de treprostinil, una forma inhalada de treprostinil, una forma oral de treprostinil o un polimorfo de treprostinil.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que la enfermedad o afección que causa lesiones isquémicas comprende escleroderma, enfermedad de Buerger, enfermedad de Raynaud y/o fenómeno de Raynaud.

3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en la que las lesiones isquémicas comprenden las lesiones isquémicas digitales.

4. Utilización según la reivindicación 3, en la que las lesiones isquémicas digitales comprenden úlceras y/o lesiones necróticas de los dedos.

5. Utilización según la reivindicación 1, en la que la enfermedad o afección que causa lesiones isquémicas comprende la esclerosis sistémica.

6. Utilización según la reivindicación 3, en la que el dolor u otro síntoma asociado a las lesiones isquémicas digitales se reduce o se elimina.

7. Utilización según la reivindicación 1, en la que se utiliza una sal farmacéuticamente aceptable de treprostinil o su derivado según la reivindicación 1.

8. Utilización según las reivindicaciones 1 a 7, en la que el sujeto es un ser humano.

9. Utilización según las reivindicaciones 1 a 8, en la que el medicamento está destinado a la administración subcutánea.

10. Utilización según las reivindicaciones 1 a 8, en la que el medicamento está destinado a la administración mediante infusión subcutánea continua.

11. Utilización según las reivindicaciones 1 a 8, en la que el medicamento está destinado a la administración intravenosa.

12. Utilización según las reivindicaciones 1 a 8, en la que el medicamento está en una forma disponible por vía oral seleccionada de entre el grupo constituido por comprimidos y cápsulas.

13. Utilización según las reivindicaciones 1 a 8, en la que el medicamento está destinado a la administración mediante inhalación.

14. Utilización según las reivindicaciones 1 a 13, en la que la cantidad efectiva es de por lo menos 1,0 ng/kg de peso corporal/minuto.

15. Utilización según la reivindicación 1, en la que la enfermedad o afección que causa lesiones isquémicas comprende la esclerosis sistémica, en la que las lesiones isquémicas comprenden las lesiones isquémicas digitales, y en la que el medicamento está destinado a la administración continua para estimular la cicatrización de por lo menos una lesión isquémica digital, y para reducir el desarrollo de nuevas lesiones isquémicas digitales.

16. Utilización de una cantidad efectiva de treprostinil o su derivado, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento destinado a reducir o eliminar el dolor y la discapacidad asociados a las lesiones isquémicas en un paciente que presenta una enfermedad o afección que causa lesiones isquémicas, en la que dicho derivado es un alquiléster C_1-4 o amida del treprostinil, incluyendo amidas en las que el nitrógeno se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C_1-4, una forma de liberación sostenida de treprostinil, una forma inhalada de treprostinil, una forma oral de treprostinil o un polimorfo de treprostinil.

17. Utilización según la reivindicación 16, en la que las lesiones isquémicas comprenden las lesiones isquémicas digitales.

18. Utilización según la reivindicación 2, en la que el sujeto es un ser humano, y en la que la enfermedad o afección que causa lesiones isquémicas comprende la enfermedad de Buerger que no mejora dejando de fumar.

19. Utilización según la reivindicación 1, en la que el medicamento está destinado a la administración mediante infusión subcutánea continua utilizando una bomba de infusión.