UTILIZACION DE AZUL DE METILENO COMO INHIBIDOR DE POLIMERIZACION.

Composición que comprende un compuesto polimerizable con por lo menos un grupo conjugado no saturado y azul de metileno para prevenir la polimerización prematura del compuesto polimerizable,

caracterizada porque dicha composición contiene azul de metileno a una concentración de 10 a 5.000 ppm y porque el compuesto polimerizable comprende un núcleo portador de 2 a 10 cadenas que comprenden dichos grupos conjugados no saturados, estando dichos grupos conjugados no saturados unidos a cualquiera de los últimos 20 átomos de la cadena

Utilización de azul de metileno como inhibidor de polimerización.

La presente invención se refiere a la prevención de la polimerización prematura durante el transporte y el almacenamiento de un compuesto que puede polimerizarse con por lo menos un grupo conjugado no saturado, mediante la adición de azul de metileno como inhibidor.

Los compuestos que pueden polimerizarse con por lo menos un grupo conjugado no saturado, son muy utilizados como sustancias químicas básicas. Ejemplos son monómeros acrílicos, particularmente ácido acrílico y ácido metacrílico. Se utilizan mayormente para la síntesis de polímeros. Recientemente, dichos compuestos que pueden polimerizarse se han utilizado en medicina.

Es conocido que los compuestos que pueden polimerizarse con por lo menos un grupo conjugado no saturado, se utilizan también para formar materiales biodegradables. En el documento WO 01/92584 se da a conocer un material matricial formado mediante la reacción de adición nucleofílica a los grupos conjugados no saturados.

El documento WO 00/44808 da también a conocer un biomaterial polimérico formado mediante la reacción de adición nucleofílica a grupos conjugados no saturados. Los hidrogeles obtenidos pueden utilizarse, por ejemplo, como pegamentos y selladores, y como "andamios" para la ingeniería tisular y las aplicaciones en la curación de heridas.

Durante la preparación, transporte y almacenamiento de estos compuestos polimerizables con por lo menos un grupo conjugado no saturado, tiene que evitarse la denominada polimerización de "embalamiento", ya que no sólo conduce a la pérdida de calidad monomérica, sino también a problemas de seguridad. Especialmente, cuando se utilizan en medicina, dichos compuestos tienen que cumplir requerimientos de pureza, ya que la polimerización dificultará la estequiometría de la reacción de adición nucleofílica y promoverá la gelación prematura de un producto. La investigación de las pasadas décadas sobre la inhibición de la polimerización de, por ejemplo, los monómeros acrílicos, ha producido muchos inhibidores que pueden utilizarse para prevenir la polimerización radical.

Un ejemplo de un inhibidor potente es un éter metílico de la hidroquinona (MEHQ), que se encuentra presente habitualmente en el ácido acrílico en una concentración de aproximadamente 200 ppm (S. Schulze, H. Vogel, Chem. Eng. Technol. 21, 829-836 (1998)). Dicho inhibidor actúa únicamente en presencia de oxígeno. Por tanto, MEHQ no es apropiado para composiciones que no vayan a utilizarse en medicina. El oxígeno podría perjudicar la estabilidad a largo plazo de los componentes de estas composiciones, por ejemplo, podrían formarse peróxidos en polietilenglicol, y por tanto, no se encontrará en dichas composiciones.

Otro inhibidor que se utiliza industrialmente para inhibir la polimerización de dichos compuestos polimerizables es la fenotiazina, (PTZ). Contrariamente al MEHQ, PTZ constituye asimismo un buen inhibidor de la ausencia de oxígeno (Levy, J. Polymer Science: Part A: Polymer Chemistry, Vol 30, 569-576 (1992)). Se conoce dicho compuesto por sus propiedades insecticidas, fungicidas, antibacterianas y antihelmínticas.

Debido a su amplia utilización en los animales y en el hombre, se conocen también muchas reacciones adversas que comprenden efectos sobre elementos sanguíneos, problemas neuromusculares y fotosensibilización (Mitchell, S.C. The toxicity of the phenothiazine. Drug Metabolism and Drug Interactions, 11, 204-235 (1994)). Debido a dichas reacciones adversas, los inhibidores basados en la fenotiazina deberán ser reemplazados en composiciones que vayan a utilizarse en medicina.

La patente US nº 4.012.310 da a conocer la utilización de un compuesto aromático combinado con un compuesto de cobre en presencia de oxígeno molecular para inhibir la polimerización durante la destilación del ácido acrílico o de los ésteres acrílicos. El procedimiento que se describe no es apropiado para composiciones que vayan a utilizarse en medicina, no sólo a causa de que el oxígeno es necesario (véase anteriormente), sino porque los compuestos de cobre son bien conocidos por su toxicidad.

El documento GB-A-942 318 da a conocer una mejora en el procedimiento de interacción de la acetona cianohidrina con ácido sulfúrico, ácido pirosulfúrico o ácido clorosulfónico para formar metacrilamida y/o un derivado suyo del ácido sulfúrico. La reacción se lleva a cabo en presencia de un estabilizador que es un compuesto de las series fenotiazínicas, fenoxazínicas y fenazínica, por ejemplo fenotiazina o azul de metileno.

El documento DD 215 699 A da a conocer una composición dental, que es suavizable utilizando la luz. El compuesto dental comprende un fotoiniciador y un colorante sensibilizador, por ejemplo azul de metileno, para promover la polimerización.

El azul de metileno es un colorante bien conocido. Se utiliza como colorante en medicina y es conocida su biocompatibilidad.

Mediante "grupo conjugado no saturado" se hace referencia a la alternancia de enlaces múltiples carbono-carbono, carbono-heteroátomos o heteroátomos-heteroátomos con enlaces únicos.

Mediante "compuesto polimerizable" se hace referencia a que dicho compuesto puede experimentar una reacción de polimerización.

El objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un inhibidor para prevenir la polimerización de compuestos polimerizables con por lo menos un grupo conjugado no saturado, donde el compuesto polimerizable comprende un núcleo en el que se encuentran de 2 a 10 cadenas que incluyen dichos grupos conjugados no saturados, mediante cuyos grupos conjugados no saturados están unidos a cualquiera de los últimos 20 átomos de la cadena que puede utilizarse en medicina.

El objetivo se consigue mediante una composición según la reivindicación 1. Otras formas de realización preferidas constituyen el objeto de las reivindicaciones 2 a 12.

Sorprendentemente, se ha encontrado que el azul de metileno posee la capacidad para prevenir la polimerización de compuestos polimerizables con por lo menos un grupo conjugado no saturado en los que el compuesto polimerizable comprende un núcleo en el que se encuentran de 2 a 10 cadenas que incluyen dichos grupos conjugados no saturados, mediante cuyos grupos conjugados no saturados están unidos a cualquiera de los últimos 20 átomos de la cadena. En ausencia de oxígeno, el azul de metileno inhibe dicha reacción de polimerización mejor incluso que el bien conocido inhibidor fenotiazina. El azul de metileno tiene que encontrarse a una concentración de entre 10 a 5.000 ppm, preferentemente entre 20 y 1.000 ppm, para inhibir la polimerización de los compuestos polimerizables durante largo tiempo. Sorprendentemente, pudo mostrarse que en ausencia de oxígeno una composición conteniendo 100 ppm de azul de metileno se estabiliza significativamente mejor que una composición que contenga 10 veces más de fenotiazina (1.000 ppm).

Debido al hecho de que el azul de metileno posee la capacidad de funcionar como inhibidor en ausencia de oxígeno, dicho inhibidor puede utilizarse en campos en los que no se desea la presencia de oxígeno. Tal como se ha mencionado anteriormente, en las composiciones farmacéuticas, por ejemplo, deberá evitarse la presencia de oxígeno, ya que éste podría impedir la estabilidad de dichas composiciones. Dichas composiciones se encuentran generalmente en una atmósfera inerte, tal como de argón o nitrógeno. Dichas composiciones están libres de oxígeno o son escasas en éste, lo que significa que su concentración es menor del 5%, preferentemente menor que el 2%, y muy preferentemente menor que el 0,5%. Se ha descubierto que la ausencia de oxígeno no influencia la actividad del azul de metileno como inhibidor de la reacción de polimerización.

El color azul de la composición según la presente invención, posee un efecto secundario positivo cuando se utiliza en medicina, ya que mejora la visibilidad del producto medicinal.

Los compuestos polimerizables que se utilizan para formar un material matricial biodegradable resultan generalmente difíciles de estabilizar, ya que deben almacenarse bajo condiciones de ausencia o escasez de oxígeno y porque el estabilizador tiene que ser biocompatible. Dichos compuestos resultan especialmente difíciles de estabilizar si presentan una gran cantidad de cadenas cortas, y por tanto, una gran densidad de acrilatos, provocando una fuerte tendencia a polimerizar espontáneamente. Se ha descubierto que dichos compuestos que se...

1. Composición que comprende un compuesto polimerizable con por lo menos un grupo conjugado no saturado y azul de metileno para prevenir la polimerización prematura del compuesto polimerizable, caracterizada porque dicha composición contiene azul de metileno a una concentración de 10 a 5.000 ppm y porque el compuesto polimerizable comprende un núcleo portador de 2 a 10 cadenas que comprenden dichos grupos conjugados no saturados, estando dichos grupos conjugados no saturados unidos a cualquiera de los últimos 20 átomos de la cadena.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque dicha composición contiene azul de metileno en una concentración de 20 a 1.000 ppm.

3. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende menos de 5%, preferentemente menos de 2% de oxígeno.

4. Composición según las reivindicaciones 1 a 3, que comprende menos de 0,5% de oxígeno.

5. Composición según las reivindicaciones 1 a 4, en la que el grupo conjugado no saturado del compuesto polimerizable es seleccionado de entre el grupo constituido por acrilatos, acrilamidas, quininas, y 2- o 4 vinilpiridinios.

6. Composición según la reivindicación 1, en la que las cadenas son moléculas de poli(etilenglicol).

7. Composición según la reivindicación 6, en la que el compuesto polimerizable es un acrilato poli(etilenglicol) de 4 a 8 brazos.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su utilización en medicina.

9. Utilización de la composición según las reivindicaciones 1 a 7 en odontología.

10. Utilización de 10 a 5.000 ppm de azul de metileno en una composición que comprende un compuesto polimerizable con por lo menos un grupo conjugado no saturado, como inhibidor para prevenir la polimerización prematura del compuesto polimerizable, en la que el compuesto polimerizable comprende un núcleo con 2 a 10 cadenas que comprenden dichos grupos conjugados no saturados, estando dichos grupos conjugados no saturados unidos a cualquiera de los últimos 20 átomos de la cadena.