USO DE UN ANALOGO DE 1,3-OXATIOLANO NUCLEOSIDO EN LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO PARA ADMINISTRACION ESPECIFICA.

El uso de (-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il-(1H)-pirimidin-2-ona o una sal o éster del mismo aceptable farmacéuticamente,

en la fabricación de un medicamento para incitar un efecto antiviral en un paciente donde dicho medicamento se administra por administración rectal, intranasal, vaginal o por inhalación

Uso de un análogo de 1,3-oxatiolano nucleósido en la fabricación de un medicamento para administración específica.

La presente invención se refiere a nucleósidos análogos y su uso en medicina. Más específicamente, la invención trata de nucleósidos análogos de 1,3-oxatiolano, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en el tratamiento de infecciones virales.

El único compuesto aprobado actualmente para el tratamiento de enfermedades causadas por HIV es 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT, zidovudina, BW 509U). Sin embargo, este compuesto tiene un riesgo significativo de efectos secundarios y, así, o no se puede utilizar o, una vez utilizado, puede que tenga que retirarse en un número significativo de pacientes. En consecuencia, hay una continua necesidad de proporcionar compuestos que sean eficaces frente a HIV, pero con un concomitante índice terapéutico significativamente mejor.

El compuesto de fórmula (I)

es una mezcla racémica de los dos enantiómeros de fórmulas (I-1) y (I-2):

Ahora hemos encontrado que, sorprendentemente, el (-)-enantiómero del compuesto de fórmula (I) es mucho más activo que el (+)-enantiómero, aunque ambos enantiómeros muestran una citotoxicidad inesperadamente baja.

El (-)-enantiómero tiene el nombre químico (-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona (de aquí en adelante, compuesto (A)). Este enantiómero tiene la estereoquímica absoluta mostrada en la fórmula (I-1).

Preferiblemente el compuesto (A) se proporciona substancialmente libre del correspondiente (+)-enantiómero, es decir, está presente no más de alrededor de 5% en peso del (+)-enantiómero, más preferentemente no más de alrededor de 2%, y lo más preferentemente menos de alrededor de 1% en peso.

Por un derivado aceptable farmacéuticamente se indica cualquier sal aceptable farmacéuticamente, éster o sal de tal éster, del compuesto (A) o cualquier otro compuesto que, tras la administración al receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) compuesto (A) o un metabolito antiviralmente activo o residuo suyo.

Se apreciará por los expertos en la técnica que el compuesto (A) se puede modificar para proporcionar derivados suyos farmacéuticamente aceptables, en los grupos funcionales tanto de la base como del grupo hidroximetilo del anillo oxatiolano. Se incluyen dentro del alcance de la invención modificaciones en todos esos grupos funcionales. Sin embargo, son de particular interés los derivados, aceptables farmacéuticamente, obtenidos por modificación del grupo 2-hidroximetilo del anillo oxatiolano.

Los ésteres preferidos del compuesto (A) incluyen los compuestos en los que el

hidrógeno del grupo 2-hidroximetilo se sustituye por una función acilo

en la que el resto no carbonílico R del éster se selecciona de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, t-butilo, n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, benzilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_1-4 o alcoxi C_1-4); ésteres sulfónicos tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); ésteres aminoácidos (por ejemplo, L-valil o L-isoleucil) y ésteres mono-, di- o tri-fosfato.

Con respecto a los ésteres anteriormente descritos, a menos que se especifique de otro modo, cualquier resto alquilo presente contiene ventajosamente 1 a 16 átomos de carbono, particularmente 1 a 4 átomos de carbono. Cualquier resto arilo presente en tales ésteres comprende ventajosamente un grupo fenilo.

En particular, los ésteres pueden ser un éster alquílico C_1-16, un éster bencílico no sustituido o un éster bencílico sustituido con al menos un halógeno (bromo, cloro, flúor, o yodo), grupos alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, nitro o trifluorometilo.

Las sales aceptables farmacéuticamente del compuesto (A) incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos aceptables farmacéuticamente. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, toluen-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfónico y bencensulfónico. Otros ácidos tales como el oxálico, aunque en sí mismos no aceptables farmacéuticamente, pueden ser útiles como intermedios para preparar compuestos de la invención y sus sales de adición ácidas aceptables farmacéuticamente.

Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio), de metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), de amonio y NR₄⁺ (donde R es alquilo C_1-4).

Las referencias de más adelante a un compuesto usado de acuerdo con la invención incluyen tanto el compuesto (A) como sus derivados aceptables farmacéuticamente.

Los compuestos de la invención, o poseen ellos mismos actividad antiviral y/o son metabolizables a tales compuestos. En particular, estos compuestos son eficaces en inhibir la replicación de retrovirus, incluyendo retrovirus humanos tales como los virus de inmunodeficiencia humana (HIV's), los agentes causantes del AIDS (síndrome de inmunodeficiencia adquirida, o SIDA).

Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de animales, incluyendo al hombre infectado con el virus de la hepatitis B (HBV).

La presente solicitud describe pero no se refiere a una composición farmacéutica que comprende (-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para administración rectal, intranasal, vaginal o por inhalación.

La presente invención se refiere al uso de (-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para incitar un efecto antiviral en un paciente, en donde dicho medicamento se administra por administración rectal, intranasal, vaginal o por inhalación.

Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el AIDS, tales como el complejo relacionado con el AIDS (ARC), linfadenopatía progresiva generalizada (PGL), enfermedades neurológicas relacionadas con el AIDS (tales como demencia o paraparesis tropical), enfermedades positivas de anticuerpos anti-HIV y positivas-HIV, sarcoma de Kaposi, púrpura trombocitopénica e infecciones oportunistas asociadas, por ejemplo pneumocystis carinii.

Los compuestos de la invención son también útiles en la prevención del avance hacia enfermedad clínica de individuos que son positivos de anticuerpos anti-HIV o positivos de antígenos HIV y en la profilaxis que sigue a la exposición al HIV.

El compuesto (A) o sus derivados aceptables farmacéuticamentese pueden usarse también para la prevención de contaminación viral de fluidos fisiológicos tales como la sangre o semen in vitro.

Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de animales, incluyendo al hombre, infectados con el virus de la hepatitis B.

Se apreciará por los expertos en la técnica que la presente referencia al tratamiento se extiende a la profilaxis así como al tratamiento de infecciones establecidas o síntomas.

Se apreciará además que la cantidad de un compuesto usado de acuerdo con la invención requerida para su uso en el tratamiento variará no solamente con el compuesto particular seleccionado, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la enfermedad que es tratada y la edad y estado de salud del paciente, y estará finalmente a la discreción del médico o veterinario asistente. Sin embargo, en general, una dosis adecuada estará en el intervalo de alrededor de 0,1 a alrededor de 750 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente en el intervalo de 0,5 a 60 mg/kg/día,...

1. El uso de (-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il-(1H)-pirimidin-2-ona o una sal o éster del mismo aceptable farmacéuticamente, en la fabricación de un medicamento para incitar un efecto antiviral en un paciente donde dicho medicamento se administra por administración rectal, intranasal, vaginal o por inhalación.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el (-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il-(1H)-pirimidin-2-ona está sustancialmente libre del correspondiente (+)-enantiómero.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el (+)-enantiómero de c(-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il-(1H)-pirimidin-2-ona está presente en una cantidad no mayor que 5% p/p.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el (+)-enantiómero de c(-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il-(1H)-pirimidin-2-ona está presente en una cantidad no mayor que 2% p/p.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el (+)-enantiómero de c(-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il-(1H)-pirimidin-2-ona está presente en una cantidad no mayor que 1% p/p.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el c(-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il-(1H)-pirimidin-2-ona está en forma sustancialmente pura.

7. El uso según la reivindicación 1, donde el vehículo es adecuado para administración rectal.

8. El uso según la reivindicación 1, donde el vehículo es adecuado para administración intranasal.

9. El uso según la reivindicación 1, donde el vehículo es adecuado para administración vaginal.

10. El uso según la reivindicación 1, donde el vehículo es adecuado para administración por inhalación.

11. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección por VIH.

12. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección hepatitis B.