Uso de nanopartículas inorgánicas sintéticas como vehículos para fármacos oftálmicos,

para la preparación de una composición farmacéutica oftálmica, en la que las nanopartículas tienen dimensiones de partícula menores de 100 nm, aunque mayores de 1 nm, y los fármacos oftálmicos se seleccionan entre agentes anti-glaucoma, antagonistas dopaminérgicos, antiinfectivos, anti-inflamatorios no esteroideos y esteroideos, proteínas, factores de crecimiento, mucosecretagogos, esteroides angiostáticos, estabilizadores de mastocitos e inmunomoduladores

Antecedentes de la Invención

La presente invención se refiere al campo de la administración de fármacos oftálmicos. Más específicamente, la presente invención se refiere al uso de nanopartículas inorgánicas, sintéticas, como vehículos inertes para composiciones farmacéuticas oftálmicas.

Se han utilizado muchos tipos de agentes diferentes como vehículos para administrar fármacos oftálmicos al ojo. Por ejemplo, el uso de polímeros de carboxivinilo para este fin se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.271.143. Otros diversos polímeros orgánicos se han utilizado también como vehículos para fármacos oftálmicos.

El uso de nanopartículas formadas a partir de polímeros sintéticos o naturales en composiciones oftálmicas se ha descrito en diversas publicaciones científicas, tales como:

Kreuter, J. "Nanoparticles" Colloidal Drug Delivery Systems, editado por Jork Kreuter,

Marcel Dekker, Nueva York, Nueva York (EE.UU.), capítulo 5, página 219 (1994);

Gumy, R. "Ocular therapy with nanoparticles" Polymeric Nanoparticles and Microspheres,

editado por P. Guiot y P. Couvreur, Boca Raton, Florida (EE.UU.): CRC Press, página 127

(1986);

Gumy, R "Preliminary study of prolonged acting drug delivery system for the treatment of

glaucoma" Pharm Acta Helv., volumen 56, página 130 (1981);

Zimmer, et al. "J. Microspheres and nanoparticles used in ocular delivery systems"

Advanced Drug Delivery Reviews, volumen 16, número 1, páginas 61-73 (1995); y

Calvo, et al. "Comparative in vitro evaluation of several colloidal systems, nanoparticles,

nanocapsules, and nanoemulsions, as ocular drug carriers" J Pharm Sci, volumen 85,

número 5, páginas 530-536 (mayor de 1996).

Las nanopartículas utilizadas en la presente invención no se forman a partir de polímeros sintéticos o naturales tales como aquellos descritos en las publicaciones citadas anteriormente. En lugar de ello, la presente invención se refiere al uso de nanopartículas inorgánicas. Las nanopartículas utilizadas en la presente invención incluyen, por ejemplo, sustancias arcillosas que se hinchan con agua. Puede encontrarse una revisión exhaustiva de las arcillas y sus propiedades químicas y físicas en:

Giese, R. F. y van Oss C. J., "Colloid and Surface Properties of Clays and Related Mineral",

A. T. Hubbard, Marcel Dekker Inc., Vol. 105.

Las nanopartículas preferidas se forman a partir de arcillas esmectita sintéticas que se preparan a partir de silicatos sencillos. Puede hacerse referencia a las siguientes publicaciones para contemplar adicionalmente los antecedentes del uso de nanopartículas de arcilla sintética

en composiciones farmacéuticas:

Plaizier-Vercammen, "Rheological properties of Laponite XLG, a synthetic purified hectorite" Pharmazie, volumen 47, página 856 (1992); Grandolini, et al. "Intercalation compounds of hidrotalcite-like anionic clays with antiinflammatory agents: I. Intercalación and in vitro release of ibuprofen" Internacional Journal of Pharmaceutics, volumen 220, números 1-2, páginas 23-32 (4 de junio de 2001); Patente de Estados Unidos 5.585.108 (Ruddy, et al.) titulada "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; Patente de Estados Unidos Nº 6.177.480 B1 (Tsuzuki, et al.), que describe el uso de un material de arcilla sintética (es decir, Laponite™) como un agente humectante para lentes de contacto y para ayudar en la retirada de depósitos lipídicos de lentes de contacto mediante tensioactivos; Patente de Estados Unidos Nº 6.015.816 (Kostyniak, et al.), que describe un procedimiento mejorado usando partículas coloidales, tales como minerales de arcilla esmectita, como un sustrato para ligandos que tiene actividad antimicrobiana, para controlar el crecimiento microbiano sobre un material; y Patente de Estados Unidos Nº 6.177.480 (Tsuzuki, et al.) describe el uso de un material de arcilla sintética (es decir, Laponite™) como agente humectante para lentes de contacto y para ayudar en la retirada de depósitos lipídicos de lentes de contacto mediante tensioactivos.

El uso de partículas inorgánicas sintéticas, en composiciones oftálmicas se describe en las siguientes publicaciones: Chemical Abstract Service, Columbus, Ohio, US; Ishi Reiko et al.: "Anti-allergy compositions contaning silicates, betaine, and/or glicerols" Nº de acceso 2001: 650465 (XP002361849) y US-B1-6 271 224 y US-A-5 212 162. Ninguno de estos documentos sugiere el uso de nanopartículas con un tamaño de partícula de 1 a 100 nm. En lugar de ello, si se mencionan los tamaños de partícula de las partículas inorgánicas, los documentos recomiendan tamaños de partícula de más de 1 µm, es decir, más de 1000 nm.

Sumario de la Invención

La presente invención se basa en el uso de nanopartículas de materiales inorgánicos para facilitar la formulación de composiciones oftálmicas, particularmente composiciones adaptadas para aplicación tópica a tejidos oftálmicos. Las nanopartículas funcionan como un vehículo o depósito químicamente inerte para fármacos oftálmicos y otros componentes de las composiciones oftálmicas.

Se cree que la presente invención tiene ventajas sobre el uso de la técnica anterior de polímeros orgánicos para la administración de fármacos oftálmicos. Por ejemplo, las nanopartículas inorgánicas utilizadas en la presente invención son particularmente muy adecuadas para su uso como agentes de administración de fármaco, en los casos en los que es necesaria la administración controlada del fármaco. Las partículas ofrecen ventajas sobre el estado actual de la técnica de agentes de administración como resultado de la mayor área superficial de las partículas y la capacidad de las partículas de formar geles o soluciones transparentes cuando se dispersan en medios acuosos.

Se ha descubierto que a concentraciones muy bajas en soluciones acuosas, las nanopartículas pueden dispersarse mientras retienen una solución transparente. Debido al tamaño diminuto de las nanopartículas, las composiciones de la presente invención permanecen transparentes y no turbias, lo que es muy importante para las composiciones oftálmicas. Se ha descubierto también que las partículas pueden utilizarse como vehículos para fármacos oftálmicos sin comprometer la actividad microbiológica de los conservantes antimicrobianos en las composiciones.

Además de actuar como vehículos inertes para fármacos oftálmicos, las nanopartículas inorgánicas también proporcionan propiedades reológicas ventajosas para las composiciones de la presente invención.

Descripción Detallada de la Invención

Las nanopartículas utilizadas en la presente invención son materiales inorgánicos. Las partículas tienen dimensiones coloidales, una gran área superficial y una alta capacidad de intercambio de iones. Las partículas se denominan, posteriormente en este documento, generalmente, como "nanopartículas inorgánicas". Se prefiere el uso de las nanopartículas inorgánicas sintéticas.

Las nanopartículas inorgánicas usadas en la presente invención tienen dimensiones de partícula menores de 100 nanómetros ("nm"), pero mayores de 1 nm. La morfología de las nanopartículas no se limita a ser esférica; también son útiles otras formas de partícula tales como de placa, cúbica, elipsoidal u otras. Las partículas tienen áreas superficiales que varían de 30-1000 metros cuadrados/gramo ("m2/g"), y tienen una carga superficial negativa global a un pH en el intervalo de 6,0 a 7,8.

Las nanopartículas inorgánicas utilizadas en la presente invención pueden modificarse superficialmente también, dependiendo del tipo de composición particular implicado y de los requisitos de estabilidad. Pueden combinarse diferentes tipos de nanopartículas para optimizar las propiedades de la formulación.

Las nanopartículas inorgánicas utilizadas en la presente invención se forman preferentemente a partir de arcillas que se hinchan en soluciones acuosas. En el presente documento se hace referencia a estos tipos de arcillas como "hídricas". Se prefiere el uso de nanopartículas de arcilla hídrica sintéticas debido...

1. Uso de nanopartículas inorgánicas sintéticas como vehículos para fármacos oftálmicos, para la preparación de una composición farmacéutica oftálmica, en la que las nanopartículas tienen dimensiones de partícula menores de 100 nm, aunque mayores de 1 nm, y los fármacos oftálmicos se seleccionan entre agentes anti-glaucoma, antagonistas dopaminérgicos, antiinfectivos, anti-inflamatorios no esteroideos y esteroideos, proteínas, factores de crecimiento, mucosecretagogos, esteroides angiostáticos, estabilizadores de mastocitos e inmunomoduladores.

2. Una composición farmacéutica oftálmica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco oftálmico y una cantidad de nanopartículas inorgánicas sintéticas suficiente para transportar el fármaco, en la que las nanopartículas tienen dimensiones de partícula menores de 100 nm, aunque mayores de 1 nm, y los fármacos oftálmicos se seleccionan entre agentes anti-glaucoma, antagonistas dopaminérgicos, anti-infectivos, antiinflamatorios no esteroideos y esteroideos, proteínas, factores de crecimiento, mucosecretagogos, esteroides angiostáticos, estabilizadores de mastocitos e inmunomoduladores.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que las nanopartículas tienen:

(a) dimensiones de partícula menores de 100 nm, aunque mayores de 1 nm, con una desviación típica de la distribución de menos del 10%; (b) áreas superficiales que varían de 30 a 1000 m2/g; y (c) una carga superficial negativa global a un pH en el intervalo de 6,0 a 7,8.

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en la que las nanopartículas se forman a partir de una arcilla hídrica sintética.

5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la arcilla hídrica sintética es una arcilla esmectita.

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en la que las nanopartículas se seleccionan entre el grupo constituido por zeolitas, hidrotalcita, sílice, óxido de aluminio, óxido de cerio, óxido de titanio y óxido de cinc.

7. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en la que la concentración de las nanopartículas en la composición es del 0,000001 al 10% p/v.