USO DE ANALOGOS DE LA AMIGDALINA PARA EL TRATAMIENTO DE LA PSORIAIS.
Los compuestos de fórmula (I) donde n es un número entero entre y 4;
R1 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H,CH3, CH2-CH3, C(CH3)3, COOH, CONH2 y C=CH; R2, R3, R4 y R5 son rdicales independientemente seleccionados del grupo que consiste n H, F, Cl, Br, (C1-C3)-alcoxilo y (C1-C4)-alquilo; y R6 es un rdical seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl1 Br, (C1-C)-aIcoxilo, (C1-C 4)-alquilo, R7, CH=CH-R7 y O-CH2-R7; donde R7 s fenilo o un fenilo mono- o di-sustituido independientemente po F, Cl, Br, (C1-C3)-alcoxilo o (C1 C4)-alquilo, presentan un índce quimiotáctico similar a la amigdalina (producto natural con u perfil quimiotáctico similar al péptido T), lo cual los hace útles para el tratamiento de dermopatías inflamatorias y/o alérgics, como la psoriasis, con la ventaja de ser mucho menos tóxicos ue la amigdalina
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/ES2005/000641.
Solicitante: UNIVERSITAT POLITECNICA DE CATALUNYA.
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: BARCELONA.
Inventor/es: LAGUNAS ARNAL, CARMEN, FERNANDEZ GARCIA, ANDRES, PEREZ GONZALEZ,JUAN JESUS, LLEBARIA SOLDEVILLA,AMADEU.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 3 de Marzo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/7028 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que tienen radicales sacárido unidos a compuestos no sacáridos por enlaces glicosídicos.
Clasificación PCT:
- A61K31/7028 A61K 31/00 […] › Compuestos que tienen radicales sacárido unidos a compuestos no sacáridos por enlaces glicosídicos.
- A61P17/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos.
- A61P17/06 A61P […] › A61P 17/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos. › para el tratamiento de la psoriasis.
Fragmento de la descripción:
Uso de análogos de la amigdalina para el tratamiento de la psoriasis.
La presente invención se incluye dentro del campo de la terapia y profilaxis de la psoriasis y otras dermopatías inflamatorias y/o alérgicas.
Estado de la técnica anterior
Las dermopatías inflamatorias o alérgicas suponen una fuente de problemas físicos y psicológicos para los seres humanos y otros animales. Algunas de ellas, como la psoriasis, todavía no tienen curación. La psoriasis es una enfermedad crónica y recurrente. Se desconoce la causa del acelerado crecimiento celular de la psoriasis, pero se cree que los mecanismos inmunes tienen un papel importante.
El péptido T es un octapéptido de secuencia ASTTTNYT, correspondiente a un segmento de la secuencia de la proteína gp120 del virus de inmunodeficiencia humana. El análisis de su perfil farmacológico refleja que el péptido T resulta eficaz en el tratamiento de la psoriasis (cfr. E. M. Faber et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1991, vol. 25, p. 658; T. Talme et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1995, vol. 287, p. 553). Sin embargo, su baja absorción, su inestabilidad metabólica y sus efectos immunogénicos hacen desaconsejable su utilización como fármaco. Dado que la psoriasis todavía no tiene un tratamiento totalmente satisfactorio, resulta interesante disponer de nuevos fármacos antipsoriasis.
A partir de estudios estructura-actividad basados en las propiedades quimiotácticas de análogos del péptido T (cfr. M. Marastoni et al., Int. J. Pept. Proetin Res. 1993, vol. 41, pp. 441-454), se ha propuesto un modelo de conformación bioactiva de dicho péptido (cfr. N.B. Centeno et al., J. Comp.-Aided Mol. Design 1998, vol. 12, p. 7-14). Además, este estudio ha conducido a definir un farmacóforo, así como sus posiciones necesarias para una buena actividad quimiotáctica de monocitos (cfr. O. Llorens et al., Lett. Pept. Sci. 1998, vol. 5, pp. 179-182). Este farmacóforo se ha usado después para ensayos in silico de diferentes bases de datos de compuestos, conduciendo al producto natural amigdalina (VII) como peptidomimético del péptido T. Estudios subsiguientes de quimiotaxis han demostrado que la amigdalina (VII) exhibe un perfil quimiotáctico similar al del péptido T y, consecuentemente, una presumible actividad antipsoriásica similar (cf. O. Llorens et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, vol. 8, pp. 781-786). Pero la amigdalina (VII) es un producto natural con un perfil tóxico. Se sabe que su toxicidad se debe a la liberación de iones cianuro in vivo.
Explicación de la invención
Los inventores han encontrado que un grupo de compuestos análogos estructurales de la amigdalina tienen un perfil quimiotáctico similar a la amigdalina, lo que los convierte en potencialmente útiles para el tratamiento profiláctico y/o curativo de dermopatías inflamatorias y/o alérgicas y, en particular, para el tratamiento de la psoriasis. Nada en el estado de la técnica sugiere que los compuestos de fórmula (I) posean la actividad asociada a la presente invención.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus enantiómeros o de las mezclas de estos, o de las sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores, o de los solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores; donde n es un número entero entre 0 y 4; R1 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, CH3, CH2-CH3, C(CH3)3, COOH, CONH2 y C=CH; R2, R3, R4 y R5 son radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, (C1-C3)-alcoxilo y (C1-C4)-alquilo; y R6 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, (C1-C3)-alcoxilo, (C1-C4)-alquilo, R7, CH=CH-R7 y O-CH2-R7; donde R7 es fenilo o un fenilo mono- o di-sustituido independientemente por F, Cl, Br, (C1-C3)-alcoxilo o (C1-C4)-alquilo; para la obtención de un medicamento para el tratamiento profiláctico y/o curativo de una dermopatía inflamatoria y/o alérgica, en particular de la psoriasis. Así pues, la presente invención está relacionada con el tratamiento profiláctico y/o curativo de un paciente que sufre una dermopatía inflamatoria y/o alérgica, particularmente la psoriasis, comprendiendo este método la aplicación (en particular por vía oral, parenteral o tópica) de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o de sus enantiómeros o de las mezclas de éstos, o de las sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores, o de los solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores, junto con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) tienen la ventaja respecto a la amigdalina de poseer una toxicidad mucho menor.
En una realización preferida n es un número entero entre 0 y 2. También es preferido el uso de los compuestos (I) donde R2, R3, R4 y R5 son radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, metoxilo y metilo; y R6 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, metoxilo, metilo, 2-fenilvinilo y fenilo. Y resulta especialmente preferido el uso de los siguientes compuestos particulares, cuya preparación se describe en los ejemplos adjuntos:
Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse desprotegiendo los respectivos intermedios heptaacetilados (II), p.ej. mediante hidrólisis, preferiblemente mediante tratamiento con metóxido sódico en metanol a temperatura de reflujo.
Los intermedios heptaacetilados (II) pueden obtenerse por glicosidación de los respectivos alcoholes de fórmula (III) con el intermedio tricloroacetimidato (IV), p.ej. en diclorometano a temperatura baja y con una cantidad catalítica de BF3.OEt2.
El intermedio acetimidato (IV), puede obtenerse a partir del intermedio alcohol (V), p.ej. mediante reacción...
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula (I) o de sus enantiómeros o de las mezclas de éstos, o de las sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores, o de los solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores;
donde n es un número entero entre 0 y 4; R1 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, CH3, CH2-CH3, C(CH3)3, COOH, CONH2 y C=CH; R2, R3, R4 y R5 son radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, (C1-C3)-alcoxilo y (C1-C4)-alquilo; y R6 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, (C1-C3)-alcoxilo, (C1-C4)-alquilo, R7, CH=CH-R7 y O-CH2-R7;
donde R7 es fenilo o un fenilo mono- o di-sustituido independientemente por F, Cl, Br, (C1-C3)-alcoxilo o (C1-C4)-alquilo;
para uso en el tratamiento profiláctico y/o curativo de una dermopatía inflamatoria y/o alérgica.
2. Compuesto para uso según la reivindicación 1, donde n es un número entero entre 0 y 2.
3. Compuesto para uso según la reivindicación 2, donde R2, R3, R4 y R5 son radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, metoxilo y metilo; y R6 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, metoxilo, metilo, 2-fenilvinilo y fenilo.
4. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es 4-metoxibencil 6-O-(ß-D-glucopiranosil)-ß-D-glucopiranósido.
5. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es bencil 6-O-(ß-D-glucopiranosil)-ß-D-glucopiranósido.
6. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es (1RS)-1-feniletil-6-O-(ß-D-glucopiranosil)-ß-D-glucopiranósido.
7. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es (1RS)-1-fenilpropil-6-O-(ß-D-glucopiranosil)-ß-D-glucopiranósido.
8. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es (1RS)-1-fenil-2,2-dimetilpropil-6-O-(ß-D-glucopiranosil)-ß-D-glucopiranósido.
9. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es el ácido (2R) (6-O-(ß-D-glucopiranosil)-ß-D-glucopiranosiloxi)fenilacético.
10. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es (2R)-2-[(6-O-(ß-D-glucopiranosil)-ß-D-glucopiranosiloxi]fenilacetamida.
11. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es (1RS)-1-fenil-2-propinil-6-O-(ß-D-glucopiranosil)-ß-D-glucopiranósido.
12. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es 2-bromobencil-6-O-(ß-D-glucopiranosil)-ß-D-glucopiranósido.
13. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es 2-clorobencil-6-O-(ß-D-glucopiranosil)-ß-D-glucopiranósido.
14. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es 2,4-dimetoxibencil 6-O-(ß-D-glucopiranosil)-ß-D-glucopiranósido.
15. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es 2-(2-cloro-6-fluorofenil)etil 6-O-(ß-D-glucopiranosil)-ß-D-glucopiranósido.
16. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es (Z)-4-estilbenometil [6-O-(ß-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido].
17. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es 4-bifenilmetil 6-O-(ß-D-glucopiranosil)-ß-D-glucopiranósido.
18. Compuesto para uso según la reivindicación 2, que es 4-etoxibencil 6-O-(ß-D-glucopiranosil)-ß-D-glucopiranósido.
19. Compuesto para uso según la reivindicación 2, que es 4-t-butilbencil 6-O-(ß-D-glucopiranosil)-ß-D-glucopiranósido.
20. Compuesto para uso según la reivindicación 3, que es 2-feniletil 6-O-(ß-D-glucopiranosil)-ß-D-glucopiranósido.
21. Compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-20, donde la dermopatía es la psoriasis.
22. Compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-20, donde el tratamiento se realiza por vía oral, parenteral o tópica.
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