UNIDADES POSOLOGICAS EN FORMA DE MULTIPLES PARTICULAS DE LIBERACION SOSTENIDA EN EL TIEMPO DE PROPANOLOL.

Una unidad posológica farmacéutica que contiene partículas de liberación temporal sostenida (TSR),

cuyas partículas TSR se caracterizan por:

a. una partícula base que contiene propranolol o una sal derivada farmacéuticamente correcta;

b. una primera membrana con recubrimiento de etilcelulosa de dicha base para lograr una liberación controlada; y

c. una segunda membrana externa con una mezcla de etilcelulosa y un polímero entérico, ofreciendo dicha segunda membrana una demora antes de la liberación del fármaco;

d. donde las partículas TSR, en una prueba con un aparato USP tipo II a 50 rpm usando un medio de disolución en dos etapas (primeras dos horas en 700 ml 0,1 IN HCl a 37ºC seguidas por la disolución en un pH de 6,8 obtenidos por la adición de 200 ml de modificante de pH), exhiben un perfil de disolución correspondiente al siguiente patrón: después de 2 horas, el 0-10% del propranolol total se libera; después de 4 horas, el 5-15% del propranolol total se libera; después de 6 horas, el 20-45% del propranolol total se libera; después de 10 horas, el 55-70% del propranolol total se libera; después de 16 horas, no menos del 70% del propranolol total se libera

Unidades posológicas en forma de múltiples partículas de liberación sostenida en el tiempo de propanolol.

Campo técnico

Un objetivo importante de la cronoterapia para las enfermedades cardiovasculares es administrar el fármaco en concentraciones más altas durante el periodo de mayor necesidad, típicamente durante las primeras horas del día, y en concentraciones más bajas cuando la necesidad es menor, por ejemplo a última hora de la tarde y durante las primeras horas de sueño. Esto se puede lograr con la administración de la posología de la presente invención, relacionada con una absorción controlada del propranolol a través de unidades posológicas. Particularmente, la presente invención se relaciona con una unidad posológica de uno o varios conjuntos de comprimidos, cada uno de los cuales está diseñado para liberar uno o más agentes terapéuticos como administración sostenida o rápida tras un periodo de tiempo predeterminado (administración del fármaco "controlada por tiempo" en vez de "controlada por cantidad") con concentraciones de propranolol en plasma resultantes que varían a un ritmo circadiano después de la administración de una única dosificación a la hora de acostarse, reduciendo así al mínimo los riesgos potenciales de sufrir un ataque o crisis cardíaca y aumentando la conformidad del paciente y la eficacia terapéutica, a la vez que se reducen los costes del tratamiento.

Antecedentes de la invención

Muchos agentes terapéuticos son más eficaces cuando se administran de forma constante en el lugar de absorción o cerca de él. La absorción de agentes terapéuticos administrados de esta manera da como resultado generalmente las concentraciones en plasma deseadas que conllevan una máxima eficacia y unos mínimos efectos secundarios tóxicos. Se ha dedicado mucho esfuerzo a desarrollar sofisticados sistemas de administración de fármacos, como dispositivos osmóticos, para administración oral. Sin embargo, hay casos en que no es deseable mantener un nivel constante de fármaco en sangre. Por ejemplo, un sistema de administración de fármacos "controlado por posición" (p.ej., tratamiento de enfermedades del colón o el uso del colon como lugar de absorción para productos a base de proteínas o péptidos) puede demostrar ser más eficaz. Un sistema de administración pulsátil es capaz de proporcionar uno o más pulsos de liberación inmediata en puntos temporales predeterminados después de un periodo de retraso controlado o en lugares específicos. Sin embargo, solamente existen unos cuantos sistemas pulsátiles de liberación oral de este tipo debido a la limitación potencial del tamaño o de los materiales usados para las formas de dosificación. Ishino et al. divulgan un comprimido recubierto en seco en Chemical Pharm. Bull. Vol. 40 (11), 3036-041 (1992). La patente de los EE.UU. Nº 4.851.229 publicada a Magruder et al., la patente de los EE.UU. Nº 5.011.692 publicada a Fujioka et al., la patente de los EE.UU. Nº 5.017.381 publicada a Maruyama et al., la patente de los EE.UU. Nº 5.229.135 publicada a Philippon et al. y la patente de los EE.UU. Nº 5.840.329 publicada a Bai divulgan la preparación de sistemas de administración pulsátil. Otros dispositivos se divulgan en la patente de los EE.UU. Nº 4.871.549 publicada a Ueda et al. y las patentes de los EE.UU. Nº 5.260.068, 5.260.069 y 5.508.040 publicadas a Chen. Las patentes de los EE.UU. Nº 5.229.135 y 5.567.441, ambas publicadas a Chen, divulgan un sistema de administración pulsátil de píldoras recubiertas con membranas poliméricas de disolución retardada o insolubles en agua que incorporan agentes hidrofóbicos insolubles en agua o polímeros entéricos para alterar la permeabilidad de la membrana. La Patente de los EE.UU. Nº 5.837.284 publicada a Mehta et al. divulga una unidad posológica que proporciona una dosis de liberación inmediata de metilfenidato en el momento de la administración oral, seguida por una o más dosis adicionales separadas por varias horas.

La incidencia de muchas enfermedades cardiovasculares varía en tiempo de forma predecible en 24 horas, es decir, a ritmo circadiano (véase, p. ej., Y.A. Anwar y W.B. White, Chronotherapeutics for Cardiovascular Disease, Drugs 1998, 55, pp 631 -643). Por ejemplo, se ha informado de un rápido aumento en el infarto agudo de miocardio y la presión arterial sistólica en estudios bien controlados en pacientes reales. En tales casos, la administración de un tipo distinto de unidad de dosificación que administra el fármaco en concentraciones más altas durante el periodo de mayor necesidad, típicamente durante las primeras horas del día, y en concentraciones más bajas cuando la necesidad es menor, por ejemplo a última hora de la tarde y durante las primeras horas de sueño. La solicitud de los E.E.U.U. cedida comúnmente y pendiente con número de serie 09/778.645, presentada el 7 de febrero de 2001, divulga un sistema de administración pulsátil que incluye una combinación de dos o tres pastillas, cada una con un perfil de administración bien definido. De acuerdo con la presente invención, se obtiene un perfil del plasma que varía a ritmo circadiano después de la administración de la nueva unidad posológica.

El propranolol [1-(isopropilamino)-3-(1-naftiloxi)-2-propanol] es un agente de bloqueo beta adrenérgico y como tal es un potente inhibidor de los efectos de las catecolaminas en los lugares receptores de beta adrenérgicos. El efecto principal del propranolol es reducir la actividad cardiaca disminuyendo o evitando la estimulación beta adrenérgica. Reduciendo la velocidad y la fuerza de contracción del corazón y disminuyendo el índice de conducción de impulsos a través del sistema conductor, se reduce la respuesta del corazón al estrés y al ejercicio. Estas propiedades se utilizan en el tratamiento de la angina en un esfuerzo por reducir el consumo del oxígeno y aumentar la tolerancia del corazón al ejercicio. El propranolol también se utiliza en el tratamiento de arritmias cardiacas para bloquear la estimulación adrenérgica de los potenciales marcapasos. El propranolol también es beneficioso en el tratamiento a largo plazo de la hipertensión. También se usa propranolol en el tratamiento de la migraña y la ansiedad. El propranolol se administra normalmente como comprimidos de propranolol clorhidrato.

EP0391518 divulga una preparación farmacéutica de liberación sostenida que incluye micropartículas, en la que cada micropartícula está compuesta de un fármaco base, un recubrimiento entérico interno y un recubrimiento de control externo, como un copolímero o una etilcelulosa de éster ácido polimetacrílico.

US4780318 divulga una unidad posológica farmacéutica compuesta por una base terapéutico-activa recubierta con una capa interna de etilcelulosa o un copolímero recubierto por una segunda capa de un polímero aniónico y/o de un ácido graso.

US4138475 divulga una composición farmacéutica de liberación sostenida en la cual las micropartículas van dentro de una cápsula de gelatina; las micropartículas se componen de una base del propranolol recubierta con etilcelulosa, opcionalmente combinada con hidroxipropilmetilcelulosa y/o un plastificante.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona una unidad posológica de multipartículas de liberación sostenida y temporal de acuerdo con las reivindicaciones anexas, consistente en una base de propranolol con una primera membrana de un polímero de liberación sostenida y una segunda membrana de una mezcla de polímero insoluble en agua y de polímero entérico (2ª capa o capa externa), donde el polímero insoluble en agua y el polímero entérico pueden estar presentes en una proporción de peso de 10:1 a 1:2, y el peso total de las capas representa entre el 10 y el 60% por peso del peso total de las comprimidos recubiertos. En algunos casos, dependiendo del tipo de perfil de administración del fármaco necesario, puede incluirse un componente de liberación inmediata para proporcionar una unidad posológica de administración sostenida, temporal y modificada. Cuando se administra a la hora de acostarse, la unidad posológica compuesta por uno o más grupos de comprimidos libera el fármaco en concentraciones más bajas cuando la necesidad es menor, por ejemplo a última hora de la tarde y durante las primeras horas de sueño, y en concentraciones más altas durante el periodo de mayor necesidad, típicamente durante las primeras horas del día.

Breve descripción de las figuras

La invención será descrita en detalle haciendo referencia a las figuras que se acompañan, en donde: