Procedimiento para la preparación de atorvastatina cálcica, o un hidrato de la misma,

caracterizado porque presenta unos datos seleccionados de entre el grupo constituido por un patrón de difracción de rayos X que presenta picos en 5,3 ± 0,2 y 8,3 ± 0,2 grados dos theta y un pico ancho en 18-23 ± 0,2 grados dos theta; y un espectro de RMN 13C de estado sólido que presenta señales en 21,9, 25,9, 118,9, 122,5, 128,7, 161,0 y 167,1 ppm, que comprende las etapas siguientes a) disolver una sal metálica, de amonio o de alquilamonio de atorvastatina en un disolvente para formar una solución de sal de atorvastatina, b) eliminar impurezas de la solución de sal de atorvastatina, c) poner en contacto la solución de sal de atorvastatina con una sal de calcio, y d) aislar la atorvastatina cálcica o el hidrato de la misma

Procedimiento para la preparación de una forma polimórfica de atorvastatina cálcica.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos para preparar una forma cristalina novedosa de atorvastatina cálcica.

Antecedentes de la invención

La atorvastatina es un miembro de la clase de los fármacos denominados estatinas. Los fármacos de estatina son actualmente los fármacos terapéuticamente más eficaces disponibles para reducir la concentración de partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en el flujo sanguíneo de los pacientes con riesgo de enfermedades vasculares. Se ha relacionado un nivel elevado de LDL en el flujo sanguíneo con la formación de lesiones coronarias que obstruyen el flujo de sangre y pueden provocar fisuras y trombosis. Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9ª ed. 1996). Se ha puesto de manifiesto que la reducción de los niveles de LDL en plasma reduce el riesgo de acontecimientos clínicos en pacientes con enfermedades cardiovasculares y pacientes que no presentan ninguna enfermedad cardiovascular pero sí hipercolesterolemia. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.

El mecanismo de acción de los fármacos de estatina ha sido dilucidado con cierto detalle. Dichos fármacos interfieren con la síntesis de colesterol y otros esteroles en el hígado inhibiendo competitivamente la enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa ("HMG-CoA reductasa"). La HMG-CoA reductasa cataliza la conversión de HMG a mevalonato, que es la etapa determinante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol, y de este modo su inhibición lleva a una reducción de la concentración de colesterol en el hígado. La lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) es el vehículo biológico para transportar colesterol y triglicéridos desde el hígado a las células periféricas. La VLDL es catabolizada en las células periféricas que liberan ácidos grasos que se pueden almacenar en adipocitos o ser oxidados por el músculo. La VLDL se convierte en lipoproteína de densidad intermedia (IDL), que es eliminada por un receptor de LDL o se convierte en LDL. La producción disminuida de colesterol provoca un aumento del número de receptores de LDL y una correspondiente reducción en la producción de partículas de LDL mediante el metabolismo de IDL.

Atorvastatina es el nombre químico común del ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,δ-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico. El ácido libre tiende a la lactonización. La estructura molecular de la lactona está representada por la fórmula (I).

La atorvastatina está comercializada en forma de sal de hemi calcio de trihidrato con el nombre LIPITOR por Warner-Lambert Co.

La atorvastatina fue dada a conocer al público y reivindicada por primera vez en la patente US nº 4.681.893. La sal de hemi calcio representada en la fórmula (II) (en adelante designada "atorvastatina cálcica") se da a conocer en la patente US nº 5.273.995. Dicha patente da a conocer la obtención de la sal de calcio mediante cristalización a partir de una solución de salmuera resultante de la transposición de la sal sódica con CaCl₂, y se purifican adicionalmente por recristalización a partir de una mezcla 5:3 de acetato de etilo y hexano. Las dos patentes anteriores se incorporan a la presente memoria como referencia.

La presente invención incluye un procedimiento para la preparación de una nueva forma cristalina de atorvastatina cálcica en los estados hidratado y anhídrido. El polimorfismo es la propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares de asumir más de una forma cristalina o amorfa en estado sólido. Una molécula individual, tal como la atorvastatina de la fórmula (I) o el complejo salino de fórmula (II), puede dar lugar a una variedad de sólidos con diferentes propiedades físicas, tales como solubilidad, patrón de difracción de rayos X y espectro de RMN ¹³C en estado sólido. Las diferencias en las propiedades físicas de los polimorfos resultan de la orientación y las interacciones intermoleculares de las moléculas adyacentes (complejos) en el sólido. En consecuencia, los polimorfos son sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular y que pueden ser considerados análogos a una célula unitaria en metalurgia, aunque presentando propiedades físicas ventajosas y/o desventajosas distintas en comparación con otras formas de la familia de polimorfos. Una de las propiedades físicas más importantes de los polimorfos farmacéuticos es su solubilidad en solución acuosa, particularmente su solubilidad en los jugos gástricos de un paciente. Por ejemplo, en el caso en el que la absorción a través del tracto gastrointestinal es lenta, a menudo resulta deseable en un fármaco inestable a las condiciones del estómago o el intestino del paciente que el mismo se disuelva lentamente, de tal modo que no se acumule en un entorno perjudicial para él. Por otro lado, en el caso en el que la eficacia de un fármaco se correlaciona con los niveles de pico en flujo sanguíneo del mismo, una propiedad compartida por los fármacos de estatina, y siempre y cuando el fármaco sea rápidamente absorbido por el sistema gastrointestinal, es probable que una forma con una disolución más rápida exhiba una mayor eficacia en comparación con una cantidad comparable de una forma con una disolución más lenta.

La patente US nº 5.969.156 da a conocer tres polimorfos de atorvastatina designados formas I, II y IV por los inventores de las mismas. Aunque los inventores de la patente US nº 5.969.156 reivindican determinadas ventajas de procesamiento y terapéuticas de sus formas sobre la atorvastatina cálcica amorfa, se pueden obtener ventajas por otras formas distintas, y en consecuencia no descubiertas, de atorvastatina cálcica.

Sumario de la invención

La presente invención da a conocer un procedimiento para la preparación de una nueva forma V de atorvastatina cálcica en sus estados anhídrido e hidratado, la cual presenta la ventaja de tener una mayor solubilidad en agua que la atorvastatina de forma I.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un difractograma de rayos X en polvo de la atorvastatina cálcica de forma V;

la figura 2 es un espectro de RMN ¹³C en estado sólido de la atorvastatina cálcica de forma V.

Descripción detallada de la invención

La nueva forma cristalina de atorvastatina cálcica de forma V se distingue bien de las modificaciones cristalinas obtenidas llevando a cabo los procedimientos descritos en las patentes US nº 5.273.995 y nº 5.969.156 utilizando las técnicas de difracción de rayos X en polvo y resonancia magnética nuclear ¹³C en estado sólido.

El difractograma de rayos X en polvo de la forma V (figura 1) presenta dos picos medios en 5,3 pm 0,2 y 8,3 pm 0,2 grados 2θ y un pico grande dentro del intervalo 18-23 grados 2θ con un máximo aproximadamente en 18,3 pm 0,2 grados dos-theta. Este patrón de rayos X se distingue bien del de las formas I, II, III y IV conocidas, y también se distingue del patrón de rayos X de la atorvastatina cálcica amorfa, caracterizado porque presenta dos picos anchos dentro de los intervalos 8-14 grados 2θ y 15-26 grados 2θ. El difractograma de rayos X en polvo de la figura 1 se obtuvo mediante métodos conocidos en la técnica utilizando un difractómetro de rayos X en polvo Philips con un monocromador de grafito curvado utilizando un goniómetro de modelo 1050/70. Se utilizó radiación de cobre de λ = 1,5418 Å. Intervalo de medición: 3-30 grados 2θ.

El espectro de RMN ¹³C de estado sólido de la forma V está caracterizado porque presenta los siguientes desplazamientos químicos:

Este espectro de RMN ¹³C de estado sólido (figura 2) se distingue bien de los de las formas I, II, III y IV conocidas, y también se distingue del de la forma amorfa, que da lugar a un patrón...

1. Procedimiento para la preparación de atorvastatina cálcica, o un hidrato de la misma, caracterizado porque presenta unos datos seleccionados de entre el grupo constituido por un patrón de difracción de rayos X que presenta picos en 5,3 pm 0,2 y 8,3 pm 0,2 grados dos theta y un pico ancho en 18-23 pm 0,2 grados dos theta; y un espectro de RMN ¹³C de estado sólido que presenta señales en 21,9, 25,9, 118,9, 122,5, 128,7, 161,0 y 167,1 ppm, que comprende las etapas siguientes