Uso de la toxina botulínica de tipo B para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neuromusculares,

en el que la toxina botulínica tipo B se administra a un paciente hasta que el paciente desarrolla anticuerpos neutralizantes, tras lo cual se administra una toxina botulínica de tipo A, C, D, E o F

Tratamiento de trastornos y afecciones neuromusculares con diferentes serotipos de botulinum.

Campo de la invención

La presente invención proporciona el uso de toxina botulínica de tipo B para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neuromusculares, tal como se define en las reivindicaciones.

Antecedentes de la invención

En el tratamiento de un número de trastornos y afecciones neuromusculares que involucran espasmos musculares -por ejemplo, estrabismo, blefarospasmo, tortícolis espasmódica (distonía cervical), distonía oromandibular y disfonía espasmódica (distonía laríngea)- se viene usando una toxina bacteriana: la toxina botulínica, en particular la toxina botulínica de tipo A. La toxina se enlaza rápidamente y con firmeza a las terminaciones nerviosas colinérgicas presinápticas e inhibe la exocitosis de la acetilcolina disminuyendo la frecuencia de la liberación de acetilcolina. Esto resulta en la parálisis local y, por ende, en la relajación del músculo afligido por el espasmo.

Para un ejemplo de tratamiento de trastornos neuromusculares, véase la patente U.S. Nº 5.053.005, otorgada a Borodic, que sugiere tratar la curvatura de la columna vertebral juvenil, es decir, la escoliosis, con un inhibidor de la liberación de acetilcolina, preferentemente la toxina botulínica A.

Para el tratamiento del estrabismo con toxina botulínica de tipo A, véase Elston, J. S., et al., British Journal of Ophthalmology, 1985, 69, 718-724 y 891-896. Para el tratamiento del blefarospasmo con toxina botulínica de tipo A, véase Adenis, J. P., et al., J. Fr. Ophthalmol., 1990, 13 (5) en las páginas 259-264. Para el tratamiento del bizqueo, véase Elston, J. S., Eye, 1990, 4(4): VII. Para el tratamiento de la tortícolis espasmódica y con distonía oromandibular, véase Jankovic et al., Neurology, 1987, 37, 616-623.

La disfonía espasmódica ha sido tratada con toxina botulínica de tipo A. Véase Blitzer et al., Ann. Otol. Rhino. Laryngol, 1985, 94, 591-594. La distonía lingual era tratada con toxina botulínica de tipo A según Brin et al., Adv. Neurol. (1987) 50, 599-608. Por último, Cohen et al., Neurology (1987) 37 (Supl. 1), 123-4 revela el tratamiento del calambre del escribiente con toxina botulínica de tipo A.

La expresión toxina botulínica es una expresión genérica que abarca la familia de toxinas producidas por la bacteria anaeróbica Clostridium botulinum y, hasta la fecha, han sido identificadas siete serotipos inmunológicos de neurotoxinas diferenciados. Se les han dado las designaciones A, B, C, D, E, F y G. Para información adicional en cuanto a las propiedades de las diversas toxinas botulínicas, se hace referencia al artículo de Jankovic y Brin, The New England Journal of Medicine, Nº 17, 1990, pp. 1186-1194, y a la reseña de Charles L. Hatheway en el Capítulo 1 del libro titulado Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin, L. L. Simpson, Ed., publicado por la Academic Press Inc. de San Diego, California, 1989, las revelaciones de la cual están incorporadas en el presente documento por referencia.

El componente neurotóxico de la toxina botulínica tiene un peso molecular de aproximadamente 150 kilodaltones y se cree que comprende una cadena corta de polipéptidos de aproximadamente 50 kD, que se considera que es responsable de las propiedades tóxicas de la toxina, concretamente al interferir con la exocitosis de la acetilcolina disminuyendo la frecuencia de la liberación de acetilcolina, y una cadena de polipéptidos mayor de aproximadamente 100 kD, que se cree que es necesaria para permitir a la toxina enlazarse con la membrana presináptica. Las cadenas corta y larga están unidas entre sí mediante un puente disulfuro simple. (Se hace notar que cierto serotipo de toxina botulínica, concretamente el tipo E, puede existir en la forma de una proteína de cadena única sin muesca, en contraposición a una de cadena doble. La forma de cadena única es menos activa, pero puede ser convertida a la correspondiente cadena doble haciendo una muesca con una proteasa, por ejemplo la tripsina. Tanto la cadena simple como la doble son útiles en el procedimiento de la presente invención).

Los conjugados de inmunotoxinas de ricino y anticuerpos, que se caracterizan por tener una citotoxicidad aumentada mediante la mejora de la afinidad a la superficie celular, están descritos en la memoria de Patente Europea 0 129 434. Los inventores destacan que se puede utilizar toxina botulínica en lugar de ricino.

La toxina botulínica se obtiene comercialmente estableciendo y haciendo crecer cultivos de C. botulinum en un fermentador y recogiendo y purificando luego la mezcla fermentada de acuerdo con técnicas conocidas.

La toxina botulínica de tipo A, el tipo de toxina generalmente utilizada para tratar afecciones neuromusculares, está disponible comercialmente en la actualidad de varias fuentes; por ejemplo, de Port Products Ltd. UK, bajo el nombre comercial de DYSPORT, y de Allergan, Inc., Irvine, California, bajo el nombre comercial de BOTOX®.

Se ha encontrado, sin embargo, que algunos pacientes experimentan una pérdida de respuesta clínica a las inyecciones de toxina botulínica. Una explicación para esta acción es que el paciente haya desarrollado anticuerpos neutralizantes o una respuesta inmune a, por ejemplo, la toxina botulínica de tipo A. Alternativamente, el tipo de respuesta inmune puede ser diferente de solo los anticuerpos neutralizantes. Estas incluyen: (1) Reacción alérgica en la que hay hinchazón local inmediata, enrojecimiento y picor. Esto puede también estar asociado con síntomas generales de tipo gripal. (2) Una hipersensibilidad de tipo retardado manifestada como hinchazón y enrojecimiento en el emplazamiento de la inyección 48 a 72 horas después de la inyección. (3) O una respuesta semejante a una enfermedad sérica en la que el paciente experimenta síntomas de tipo gripal. Todas estas reacciones de base inmunológica al tipo A imponen una terapia con serotipo alterno para mantener los beneficios clínicos.

Una hipótesis adicional puede explicar la pérdida de respuesta clínica a las inyecciones de toxina botulínica. Ésta no incluye interacción de otras medicaciones que puedan interferir con la acción de la toxina botulínica (es decir, la clase inhibidora de la enzima conversora de angiotensina de los antihipertensivos y otros inhibidores de endopeptidasas, aminopiridinas, inhibidores de esterasa de acetilcolina, etc.). Una posible explicación para la pérdida de respuesta es una alteración en el enlace neuronal de la toxina a la terminación nerviosa colinérgica presináptica. Una alternación de gangliósidos podría reducir la eficacia del enlace de la toxina y reducir así la cantidad de toxina internalizada. Alternativamente, una inducción de proteasas puede causar una degradación aumentada de la toxina bien en el medio extracelular o dentro de la neurona. Por último, la neurona puede cambiar la composición de aminoácidos de la proteína diana para que la cadena ligera de la toxina reduzca o elimine su efecto en el mecanismo exocitótico.

Es un objeto de la presente invención proporcionar tratamientos novedosos de trastornos y afecciones neuromusculares con toxina botulínica de tipo A seguidos por tratamientos de toxina botulínica de los tipos B, C, D, E, F y G.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona una toxina botulínica de tipo B para su uso, tal como se define en la reivindicación 1, en el tratamiento de un trastorno muscular seleccionado entre el estrabismo y otros trastornos de motilidad ocular, por ejemplo el estrabismo comitante y vertical, la parálisis recta lateral, el nistagmo, la miopatía distiroidea, etc.; la distonía -por ejemplo distonías focales como la tortícolis espasmódica, el calambre del escribiente, el blefarospasmo, la distonía oromandibular- y los síntomas de la misma, por ejemplo, el bruxismo, la enfermedad de Wilson, la distonía tardía, la distonía laríngea, etc.; otras distonías, por ejemplo el temblor, los tics, el mioclono segmentario; los espasmos como la espasticidad debida a esclerosis múltiple crónica, la espasticidad resultante en un control anormal de la vejiga -por ejemplo en pacientes con lesión de la médula espina-, animosidad, espasmo de la espalda, calambre muscular del cuádriceps, etc.; cefaleas tensionales; síndrome del elevador pélvico; espina bífida; discinesia tardía; distonía de Parkinson y de extremidades (focal) y tartamudeo, etc., en un paciente.