TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA DEL INTESTINO.

Uso de un compuesto en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino en un mamífero,

comprendiendo dicho compuesto

Tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a análogos de piperidinil prostaglandina E útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo, para usar en un procedimiento de tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.

Antecedentes de la invención

Las prostaglandinas pueden describirse como derivados del ácido prostanoico que tiene la siguiente fórmula estructural:

Se conocen diversos tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y los sustituyentes existentes en el anillo alicíclico del esqueleto del ácido prostanoico. Otra clasificación se basa en el número de enlaces insaturados en la cadena secundaria, indicado por los subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [por ejemplo, prostaglandina E₁ (PGE₁), prostaglandina E₂ (PGE₂)], y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico indicada por a o ß [por ejemplo, prostaglandina F_2a (PGF_2ß)].

Las prostaglandinas son útiles para el tratamiento médico a largo plazo de glaucoma (véase, por ejemplo, Bito, L. Z. Biological Protection with Prostaglandins, Cohen, M. M., ed., Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1985, pág. 231-252; y Bito, L. Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatmente of Glaucomas Drance, S. M. y Neufeld, A.H. eds., Nueva York, Grune & Stratton, 1984, pág. 477-505. Dichas prostaglandinas incluyen PGF_2a, PGF_1a, PGE₂, y ciertos ésteres liposolubles, tales como ésteres de alquilo C₁ a C₂, por ejemplo, éster 1-isopropílico, de dichos compuestos.

La Publicación de Patente de Estados Unidos 2004/0142969 A1 describe compuestos de acuerdo con la fórmula a continuación

describiendo la solicitud la identidad de los grupos de la siguiente manera.

m es de 1 a 4; n es de 0 a 4; A es alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, o ariloxialquilo; E es -CHOH- o -C(O)-; X es -(CH₂)₂- o -CH=CH-; Y es -CH₂-, arileno, heteroarileno, -CH=CH-, -O-, -S(O)_p- donde p es de 0 a 2, o -NR^a- donde R^a es hidrógeno o alquilo;

Z es -CH₂OH, -CHO, tetrazol-5-ilo, o -COOR^b donde R^b es hidrógeno o alquilo; y cada R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ y R¹⁰ es independientemente hidrógeno o alquilo.

El documento WO2004085430 describe compuestos similares a los de la Publicación de Patente de Estados Unidos 2004/0142969 A1, así como otros de interés.

También se describen compuestos similares en el documento WO 2004/063158 A1 donde se usan como agonistas selectivos de prostaglandina EP4 para el tratamiento de trastornos óseos tales como osteoporosis. Los documentos WO 2005/072735 A1 y WO 2005/121086 A2 describen otros derivados de piperidinil prostaglandina E que tienen diferentes heteroátomos en sus cadenas a. Los derivados de prostaglandina descritos en estos documentos pueden ser útiles para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma, respectivamente.

La enfermedad inflamatoria del intestino (EII) es un grupo de enfermedades que se caracteriza por la inflamación del intestino grueso o delgado y se manifiesta por síntomas tales como diarrea, dolor y pérdida de peso. Se ha demostrado que los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos están asociados con el riesgo de desarrollar EII, y recientemente Kabashima y colaboradores han descrito que "EP4 trabaja para mantener la integridad de la mucosa, para suprimir la inmunidad innata, y para regular negativamente la proliferación y activación de los linfocitos CD4+ T. Estos hallazgos no solo han aclarado los mecanismos de EII mediante los AINE, sino que también han indicado el potencial terapéutico de los agonistas selectivos de EP4 en la prevención y tratamiento de EII". (Kabashima, et al., The Journal of Clinical Investigation, abril de 2002, Vol. 9, 883-893)

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una Tabla que muestra los resultados del ensayo in vitro para compuestos preparados como se describe en el presente documento.

Descripción detallada de la invención

La enfermedad inflamatoria del intestino describe diversas enfermedades caracterizadas por la inflamación de los intestinos incluyendo, aunque sin limitación, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. El tratamiento puede realizarse por administración oral, mediante supositorio, o por administración parenteral, o algún otro procedimiento adecuado.

En el presente documento se describen medicamentos para usar en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula:

o una sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que la línea de puntos representa la presencia o ausencia de un doble

enlace;

A es -(CH₂)₆-,

X es CO₂R, CONR₂, CH₂OR, P(O)(OR)₂, CONRSO₂R, SO₂NR₂ o

J es-OH;

R es H o R²;

R² es alquilo inferior C₁-C₅ o alquenilo y R³ es fenilo o derivados sustituidos del mismo, en las que los sustituyentes pueden seleccionarse entre el grupo constituido por alquilo C₁-C₅, halógeno, CF₃, CN, NO₂, NR₂, CO₂R y OR.

Otros compuestos útiles incluyen aquellos que tienen una cadena a y ? que comprenden

o derivados del mismo,

en el que las líneas de puntos indican la presencia o ausencia de un enlace, el triángulo representa la configuración ß, y teniendo dicho derivado una estructura como la mostrada anteriormente excepto que se hacen de 1 a 2 modificaciones en la cadena a y/o la cadena ?, consistiendo una modificación en

a. añadir, retirar o sustituir un átomo distinto de hidrógeno,

b. convertir un CO₂H en un resto seleccionado entre el grupo constituido por CONMe₂, CONHMe, CONHEt, CON(OCH₃)CH₃, CONH₂, CON(CH₂CH₂OH)₂, CONH(CH₂CH₂OH), CH₂OH, P(O)(OH)₂, CONHSO₂CH₃, SO₂NH₂, SO₂N(CH₃)₂, SO₂NH(CH₃).

c. añadir un sustituyente que comprende de 1 a 3 átomos distintos de hidrógeno a un anillo aromático;

o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otro aspecto más, la presente invención se refiere a un producto farmacéutico, que comprende

un recipiente adaptado para dosificar sus contenidos en una forma medida; y

una solución oftálmica en su interior, como se ha definido anteriormente en el presente documento.

Finalmente, algunos de los compuestos representados por las fórmulas anteriores, que se describen a continuación y se utilizan en el procedimiento de la presente invención, son nuevos y no obvios.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" es cualquier sal que mantenga la actividad del compuesto precursor y que no confiera ningún efecto perjudicial o adverso adicional al sujeto al que se le administra y en el contexto en el que se administra comparada con el compuesto precursor. Una sal farmacéuticamente aceptable se refiere...

1. Uso de un compuesto en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino en un mamífero, comprendiendo dicho compuesto

o una sal o a profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que la línea de puntos representa la presencia o ausencia de un doble

enlace;

A es -(CH₂)₆-,

X es CO₂R, CONR₂, CH₂OR, P(O)(OR)₂, CONRSO₂R, SO₂NR₂ o

R es H o R²;

R² es alquilo inferior C₁-C₅ o alquenilo y R² se selecciona entre el grupo constituido por R², fenilo, tienilo, furanilo, piridilo, benzotienilo, benzofuranilo, naftilo o derivados sustituidos de los mismos, en los que los sustituyentes pueden seleccionarse entre el grupo constituido por alquilo C₁-C₅, halógeno, CF₃, CN, NO₂, NR₂, CO₂R y OR y

R⁴ se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C₁-C₅, halógeno, CF₃, CN, NO₂, NR₂, CO₂R y OR.

2. El uso de la reivindicación 1 en el que X en dicho compuesto es CONR₂, CONMe₂, CONHMe, CONHEt, CON(OCH₃)CH₃, CONH₂, CON(CH₂CH₂OH)₂, CONH(CH₂CH₂OH), CONHSO₂CH₃, SO₂NH₂, SO₂N(CH₃)₂, SO₂NH(CH₃), o

3. Uso de la reivindicación 1 en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo constituido por

éster metílico del ácido 7-[2-((E)-3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-6-oxo-piperidin-1-il]-heptanoico,

ácido 7-[2-((E)-3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-6-oxo-piperidin-1-il]-heptanoico,

éster metílico del ácido 7-[2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-6-oxo-piperidin-1-il]-heptanoico,

ácido 7-[2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-6-oxo-piperidin-1-il]-heptanoico,

éster isopropílico del ácido 7-[(R)-2-((E)-3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-6-oxo-piperidin-1-il]-heptanoico,

amida del ácido 7-[(R)-2-((E)-3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-6-oxo-piperidin-1-il]-heptanoico, y

éster isopropílico del ácido 7-[(R)-2-((E)-3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-6-oxo-piperidin-1-il]-heptanoico.

4. Uso de la reivindicación 1, comprendiendo dicho compuesto

o una sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Uso de la reivindicación 1 en el que dicha enfermedad del intestino irritable es la enfermedad de Crohn.

6. Uso de la reivindicación 1 en el que dicha enfermedad del intestino irritable es colitis ulcerosa.