SUSTITUTO CARTILAGINOSO Y OSTEOCONDRAL QUE COMPRENDE UNA ESTRUCTURA MULTICAPA Y SU UTILIZACION.

Estructura multicapa (1) que incluye:

- una primera capa superior (2) que se compone de una matriz orgánica que se compone de colágeno;

y

- una o varias capas inferiores (3, 4, ... 10) que se componen de una matriz compuesta que incluye hidroxilapatita y colágeno;

donde dicha capa superior (2) está en contacto directo con una primera capa inferior (3); y

donde dicha primera capa inferior (3) se compone de una matriz compuesta que incluye colágeno en una cantidad en peso comprendida entre el 95 y el 75% e hidroxilapatita en una cantidad en peso comprendida entre el 5 y el 25%

Sustituto cartilaginoso y osteocondral que comprende una estructura multicapa y su utilización.

La presente invención se refiere a una estructura multicapa que incluye una primera capa superior que se compone de una matriz orgánica formada por colágeno y al menos una capa inferior que se compone de una matriz compuesta que incluye hidroxilapatita y colágeno. Además, la presente invención se refiere a un sustituto cartilaginoso que incluye a dicha estructura multicapa así como también a un sustituto osteocondral que incluye a dicha estructura multicapa. Finalmente, la presente invención se refiere al empleo de dicha estructura multicapa para la preparación de dicho sustituto cartilaginoso y dicho sustituto osteocondral para el tratamiento de defectos cartilaginosos articulares y defectos osteocondrales o para la nueva formación de un tejido cartilaginoso y/o un tejido óseo subcondral.

Se sabe que el cartílago articular (tejido cartilaginoso) es un tejido conjuntivo (también llamado conectivo) vicoelástico formado por una estructura compleja, muy organizada, no vascular y carente de terminaciones nerviosas.

El cartílago articular está situado fuera de la plaqueta ósea subcondral cerca de las articulaciones.

El tejido cartilaginoso junto con el tejido óseo pertenecen a los tejidos esqueléticos de soporte o tejidos conectivos que poseen elevadas propiedades mecánicas.

El tejido cartilaginoso posee elevadas propiedades mecánicas-elásticas específicas que permiten reducir constantemente el roce inducido por las cargas sobre la superficie articular durante las normales actividades de desplazamiento del cuerpo humano. Asimismo, el tejido cartilaginoso está en condiciones de disipar los picos de solicitación mecánica sobre el hueso subcondral.

El tejido conectivo que circunda al componente cartilaginoso celular, es decir los condrocitos (2% del volumen total del cartílago) está sumergido dentro de una matriz/retículo extracelular que se compone de colágeno, proteoglicanos y glicoproteínas. Por ejemplo, el 2-40% del tejido conectivo incluye: 50-60% de colágeno, 23-35% de proteoglicanos y 10-15% de glicoproteínas.

Las moléculas colágenas están distribuidas uniformemente por todo el tejido y son responsables de su forma y resistencia mecánica.

Los proteoglicanos y las glicoproteínas se enlazan al colágeno atrapando el agua dentro de la matriz.

Traumas, enfermedades inflamatorias y degenerativas pueden inducir notables daños al cartílago articular que, en un porcentaje no despreciable, pueden evolucionar a enfermedades artrósicas crónicas. El tejido cartilaginoso que sufrió un daño, en particular un daño profundo, tiene una escasa habilidad de autoreparación en consideración de que la región anatómica está escasamente vascularizada y de la reducida habilidad de reproducción de las células condrocitas. El resultado del proceso de autoreparación del cartílago a menudo es una formación de tejido fibroso que ciertamente no puede ser comparado, en términos de prestaciones mecánicas y características fisiológicas, a un normal cartílago hialino. Por consiguiente, la alteración del equilibrio viscoelástico y mecánico puede conducir a consecuencias patológicas de consideración con un posterior perjuicio de la función articular y con presentación de dolor, no obstante el proceso degenerativo cartilaginoso en la mayor parte de los casos es un fenómeno asintomático.

La situación evoluciona de forma más compleja en el caso de lesiones donde se ve implicada la estructura ósea subcondral, cuando la total demolición de la capa cartilaginosa expone de modo directo el hueso a la solicitación mecánica de la articulación.

En conclusión, entre las condiciones patológicas que pueden inducir casi siempre a procesos degenerativos irreversibles pueden enumerarse, a título puramente ejemplificador: incorrectas alineaciones (condiciones de varismo y valgismo), necrosis avascular, osteoartritis y reumatismo articular.

Las técnicas quirúrgicas conocidas que se emplean en la actualidad para la reparación del tejido cartilaginoso lógicamente se aplican en función de las dimensiones y de la profundidad del defecto.

A continuación se describen de forma concisa algunas técnicas conocidas.

La técnica denominada cirugía mosaico-plástica, que consiste en el transplante de cilindros osteocondrales múltiples extraídos de una zona cartilaginosa sana de la articulación no sometida a una carga generalmente se la lleva a cabo mediante artroscopia. La cirugía mosaico-plástica puede ser adecuada únicamente en caso de defectos osteocondrales de pequeñas dimensiones, ya que tal práctica puede producir algunos efectos colaterales adversos en el sitio del donador.

La técnica inherente a transplantes de tejido ostecondral extraído de un donador. Esta técnica exhibe problemas relacionados a la posible transmisión viral, al rechazo y a la restringida disponibilidad de tejido en bancos de tejidos.

La técnica inherente al transplante de condrocitos autologos extraídos de zonas cartilaginosas sanas no sometidas a una carga, cultivados in vitro y reinyectados por debajo de un injerto periostal o una membrana impermeable de origen polimérico.

Las técnicas de ingeniería de tejidos, donde los condrocitos cultivados son transportados a través de scaffolds tridimensionales a base de polímeros sintéticos o naturales.

Hasta ahora, dichas dos últimas técnicas permitieron lograr resultados morfofuncionales suficientemente satisfactorios de la estructura cartilaginosa presente en el complejo articular de la rodilla.

Se vuelve más compleja la reparación del defecto osteocondral, que a menudo representa una condición patológica de difícil solución para el cirujano, especialmente cuando el sujeto es un paciente joven. En esas condiciones, aparte de la restauración de la capa cartilaginosa, es importante la reconstrucción de la estructura ósea subcondral.

Para el tratamiento de grandes defectos osteocondrales, se han propuesto scaffolds tridimensionales que tienden a imitar todo el complejo osteocondral.

Dichos scaffolds tienen una estructura compleja, con composición, porosidad, arquitectura y propiedades mecánicas bien definidas. La superficie externa generalmente se compone de una capa polimérica que tiene una porosidad de dimensión macroscópica, mientras que la capa más interna se compone de un material compuesto que tiene una matriz polimérica que incorpora al componente mineral (Sherwood J. y otros Biomaterials 2002; 23(24):4739).

El documento WO 2005/018491 describe un implante de matriz acelular para defectos cartilaginosos/osteocondra-les que comprende una matriz orgánica que incluye colágeno y una capa inferior que comprende una matriz de colágeno e hidroxilapatita, donde dichas dos capas están separadas por una capa selladora de fondo. La presencia de esta capa selladora de fondo produce el efecto de proteger el implante contra toda influencia de agentes no deseados y el de impedir la migración de condrocitos dentro del espacio subcondral. Además, produce el ulterior efecto de impedir la infiltración de vasos sanguíneos y células no deseadas y fragmentos celulares dentro del implante y también tiene el adicional efecto de impedir el crecimiento hacia dentro de fibrocartílagos dentro del área ósea.

Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de tener un dispositivo médico a emplear como sustituto cartilaginoso y sustituto osteocondral que no exhiba los inconvenientes de los dispositivos pertenecientes a la técnica conocida.

En particular, existe la necesidad de disponer un dispositivo médico que pueda ser ubicado en el complejo cartilaginoso y subcondral sometido a lesión y/o degeneración.

Un primer objetivo de la presente invención es el de proporcionar novedosos sustitutos condrales y oesteocondrales con una alta biocompatibilidad puesto que no dan lugar a ninguna respuesta inflamatoria y excluyen la habilidad de inducir una respuesta inmunitaria por parte del cuerpo humano.

Otro objetivo de la presente invención es el de proporcionar novedosos sustitutos en los cuales hay una matriz compuesta que incluye fibras de colágenos u otros tipos de polímeros naturales y/o sintéticos, sobre las cuales se nuclean cristales nanodimensionales (5-30 nm) de hidroxilapatita.

Otro objetivo de la presente invención es el de proporcionar una estructura multicapa, capaz de imitar tanto el componente...

1. Estructura multicapa (1) que incluye:

- una primera capa superior (2) que se compone de una matriz orgánica que se compone de colágeno; y

- una o varias capas inferiores (3, 4, ... 10) que se componen de una matriz compuesta que incluye hidroxilapatita y colágeno;

donde dicha capa superior (2) está en contacto directo con una primera capa inferior (3); y

donde dicha primera capa inferior (3) se compone de una matriz compuesta que incluye colágeno en una cantidad en peso comprendida entre el 95 y el 75% e hidroxilapatita en una cantidad en peso comprendida entre el 5 y el 25%.

2. Estructura multicapa según la reivindicación 1, que además comprende una segunda capa inferior (4) formada por una matriz compuesta que incluye colágeno en una cantidad en peso comprendida entre el 75 y el 45% e hidroxilapatita en una cantidad en peso comprendida entre el 25 y el 55%.

3. Estructura multicapa según la reivindicación 2, que además comprende una tercera capa inferior (5) formada por una matriz compuesta que incluye colágeno en una cantidad en peso comprendida entre el 45 y el 25% e hidroxilapatita en una cantidad en peso comprendida entre el 55 y el 75%.

4. Estructura multicapa según la reivindicación 2, que además comprende una última capa inferior (10) formada por una matriz compuesta que incluye colágeno en una cantidad en peso menor que el 5% e hidroxilapatita en una cantidad en peso complementaria para alcanzar el 100%.

5. Estructura multicapa según una cualquiera de las precedentes reivindicaciones de 1 a 4, donde hay un gradiente de colágeno que se extiende desde la capa superior (2), en la cual hay 100% de colágeno, hasta la primera capa inferior (3), en la cual hay una cantidad de colágeno que va del 95 al 75% hasta llegar a una última capa inferior (10), en la cual la cantidad de colágeno es menor que el 5%.

6. Estructura multicapa según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 5, donde dicha hidroxilapatita en dicha matriz compuesta es nucleada directamente sobre fibras colagénicas.

7. Estructura multicapa según una o varias de las precedentes reivindicaciones, donde el colágeno es seleccionado a partir de: colágeno de tipo I, tipo II, tipo VI o sus mezclas.

8. Sustituto cartilaginoso que incluye una estructura multicapa según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 7.

9. Sustituto osteocondral que incluye una estructura multicapa según una o varias de las reivindicaciones de 1 a 7.

10. Sustituto según la reivindicación 8 o 9, donde la estructura multicapa representa un scaffold para la fijación in situ y la diferenciación de las células mesenquimales.

11. Sustituto según la reivindicación 8 o 9, donde la estructura multicapa es cargada ex-vivo con un concentrado a partir de sangre modular, con un concentrado plaquetario (PRP), con factores de crecimiento o factores capaces de facilitar el trofismo y la diferenciación celular, tales como TGF, EGF, BMP y otros factores.

12. Sustituto según la reivindicación 8 o 9, donde la estructura multicapa es cargada ex-vivo con células mesenquimales que son indiferenciadas o mantenidas en cultivo por un período de tiempo requerido para la multiplicación y/o la diferenciación en células progenitoras de los osteoblastos y condrocitos.

13. Sustituto según la reivindicación 8 o 9, donde la estructura multicapa es cargada con sustancias farmacológicamente activas seleccionadas a partir de: corticosteroides antiinflamatorios, FANS, inmunosupresores, antibióticos, antiblásticos, antiproliferativos y antivirales.

14. Proceso para la preparación de una estructura multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 que incluye al menos una etapa en la cual una primera capa superior (2) que se compone de una matriz orgánica compuesta por colágeno está asociada con al menos una capa inferior (3, 4, ..., 10) formada por una matriz compuesta que incluye hidroxilapatita y colágeno.

15. Sustituto según una o varias de las reivindicaciones de 8 a 13, donde la estructura multicapa es reticulada con ácido hialurónico, una de sus sales o un derivado del mismo; preferentemente, con un peso molecular comprendido entre 10.000 y 2.000.000 kd.

16. Sustituto según una o varias de las reivindicaciones de 8 a 13, donde la estructura multicapa es reticulada con BDDGE o un derivado de este último.

17. Sustituto según una o varias de las reivindicaciones de 8 a 13, donde la estructura multicapa es reticulada con glutaraldehído, un derivado de este último o con un reticulador seleccionado a partir de bis-epóxidos (diglicidil éter).

18. Sustituto según una o varias de las reivindicaciones de 8 a 17, en forma liofilizada o secada.

19. Sustituto según una o varias de las reivindicaciones de 8 a 17, en forma esterilizada.