SOLUCION PROTECTORA PARA LA EVITACION DE DAÑOS CAUSADOS POR ISQUEMIAS.

Solución protectora destinada a la evitación de daños causados por una isquemia en órganos,

o en sistemas aislados de células o en partes de tejidos después de una perfusión, de una operación quirúrgica, de un trasplante o de una crioconservación, y de una subsiguiente reperfusión, la cual contiene iones de metales alcalinos y eventualmente alcalino-térreos, así como un tampón constituido sobre la base de uno o varios derivados de histidina y de un poliol y/o de un azúcar, y que tiene una osmolaridad de desde 290 mosm/l hasta 350 mosm/l así como un valor del pH de 6,8 a 7,4, caracterizada porque, como derivado de histidina se emplea un tampón constituido sobre la base de N-acil-histidina y una base

Solución protectora para la evitación de daños causados por isquemias.

El presente invento se refiere a una composición mejorada de soluciones destinadas a la protección de órganos, de manera preferida del corazón, de los pulmones, de los riñones, del hígado, del páncreas y de los sistemas vasculares, con el fin de poder llevar a cabo unas operaciones quirúrgicas que eventualmente duran un largo tiempo, en un órgano isquémico, no irrigado por la sangre, para la conservación de los mismos órganos para realizar el trasplante con un daño para el tejido que ha sido reducido frente al causado por otros procedimientos de conservación durante el período de tiempo de transporte o respectivamente de almacenamiento, o para la reperfusión de órganos isquémicos. El presente invento pone a disposición unas soluciones adecuadas para ello.

Con la introducción de la parada cardíaca hipercalémica por Melrose en el año 1955, los cirujanos cardiacos estuvieron en situación de poder llevar a cabo intervenciones complejas en corazones no latentes, vaciados de sangre. Si bien con las soluciones cardioplégicas de entonces sólo se podía operar durante un período de tiempo de hasta 40 minutos, fueron posibles por primera vez unas reconstrucciones quirúrgicas en el caso de malformaciones cardíacas congénitas, y el empleo de prótesis de válvulas cardíacas. En 1967, Barnard estableció un hito de la cirugía cardíaca con el trasplante de corazón llevado a cabo por primera vez.

El objetivo de la investigación ulterior consistió en prolongar la duración de las operaciones quirúrgicas, que hasta entonces era limitada, con unas soluciones adecuadas y con unos correspondientes procedimientos de uso. Ya en los años sesenta (60), el grupo de trabajo de Bretschneider pudo prolongar considerablemente los períodos de tiempo de isquemia con unos nuevos conceptos para el mejoramiento de la protección del miocardio. Por primera vez, mediante una privación de sodio se induce la parada cardíaca y con unos substratos, tales como p.ej. procaína, acetilcolina y novocaína, se protege a la membrana celular, a fin de contrarrestar la génesis de un edema intracelular.

En el documento de patente europea 12272 se describe una solución protectora para el corazón, los riñones y otros órganos, la cual está caracterizada por un sistema tamponador constituido sobre la base de histidina + histidina-HCl, y que contiene además iones de sodio, potasio y magnesio, así como un poliol o un azúcar. Con esta solución protectora se consigue el período de tiempo de isquemia tolerable multiplicado por un factor de 8 con respecto a los períodos de tiempo de los corazones no tratados. Un mejoramiento adicional de esta solución se describe en el documento de patente europea EP 0.054.635, según el cual, mediante la adición de un a-cetoglutarato al metabolismo aerobio, se disminuye la pérdida de ATP durante la perfusión del órgano con la solución protectora, que dura aproximadamente de 8 a 10 minutos, por medio del influjo favorable sobre el ciclo del citrato. En los siguientes años, la atención de los profesionales clínicos y fisiólogos se dirigió hacia la fase cronológica de la terminación de la isquemia, que está terminada con el calentamiento del órgano hipotérmico e hipóxico, y con la reperfusión con sangre, y en la que los órganos recuperan su función completa. Ciertos estudios acerca de esto ponen de manifiesto que, precisamente en la denominada fase de reperfusión transcurren diferentes procesos patofisiológicos, que son recopilados con el concepto de daños causados por reperfusión (daños I-R). En este caso, se trata sobre todo de daños para las células endoteliales, que se interpretan en parte como una causa, y en parte como una consecuencia, de procesos inflamatorios, y en cuya patogénesis parece corresponder una considerable importancia a ciertas especies oxigenadas reactivas. En los últimos años, además, el frío empleado para la protección de los órganos se manifestó como un factor autónomo de daño; ninguna de las soluciones de conservación empleadas actualmente es capaz de ofrecer una protección contra este daño.

El documento de solicitud de patente internacional WO 92/08453 divulga el efecto protector del ácido hidroxámico, no describiéndose ninguna composición precisa con unos determinados valores de la osmolaridad y del pH.

El objetivo del presente invento consiste en impedir o respectivamente disminuir los siguientes procesos patofisiológicos, que se presentan durante la isquemia y la reperfusión:

daño causado por isquemia

daño causado por frío (apoptosis inducida por el frío)

daños por reperfusión

procesos inflamatorios.

Para esto, en la reivindicación 1 se indica una solución protectora de órganos, que sirve para cumplimentar la misión mencionada. A partir de los mecanismos expuestos del daño para células y tejidos en los casos de una cardioplegia y de una conservación de órganos, resulta una serie de requisitos para la composición de una solución destinada a la protección de órganos. Para la realización de estos requisitos, hemos encontrado unas sustancias, que permiten la concepción de las nuevas soluciones protectoras de órganos, de acuerdo con la reivindicación 1, que son activas efectivamente. La composición de la solución se escoge de tal manera que ella ofrezca una protección eficaz contra todos los componentes dañinos precedentemente mencionados. Por medio de los componentes orientados a los mecanismos, y que no son tóxicos, se pueden disminuir manifiestamente los daños causados durante una conservación. De esta manera se evita la conocida toxicidad de las soluciones de conservación utilizadas hasta ahora, en el caso de un calentamiento (accidental o respectivamente que tiene lugar durante el período de tiempo de anastomosis) del órgano. De esta manera se mejoran la funcionalidad y la viabilidad del correspondiente tejido de un órgano y se aumenta la tolerancia frente a una isquemia y a un almacenamiento en frío; con esto se hacen posibles unos más largos períodos de tiempo de conservación del órgano. Este hecho puede prestar también una contribución a la logística, con el fin de mejorar la disponibilidad de órganos para el trasplante.

Se ha acreditado como ventajoso el hecho de que se emplee un derivado del ácido hidroxámico, en el que el átomo de hidrógeno situado junto al nitrógeno del ácido hidroxámico está sustituido con un radical alquilo, arilo o alquil-arilo con C₁ a C₂₀.

Además, se recomienda que, en el derivado de ácido hidroxámico, el átomo de hidrógeno que está situado junto al carbono del ácido hidroxámico, sea sustituido por un radical alquilo, arilo o alquil-arilo con C₁ a C₂₀, pudiendo contener este sustituyente también heteroátomos y/o grupos hidroxi, amino o metoxi.

También es favorable que los sustituyentes situados junto al nitrógeno del ácido hidroxámico se cierren para formar un anillo con los sustituyentes situados junto al carbono del ácido hidroxámico.

Para el invento se recomiendan uno o varios de los compuestos y/o sus sales escogidos entre el conjunto que se compone de

ácido aceto-hidroxámico,

ácido aceto-N-metil-hidroxámico,

ácido N-bencil-aceto-hidroxámico,

ácido hexano-hidroxámico,

ácido hexano-N-metil-hidroxámico,

ácido benzo-hidroxámico,

ácido N-metil-benzo-hidroxámico,

ácido salicil-hidroxámico,

ácido salicil-N-metil-hidroxámico,

ácido salicil-N-bencil-hidroxámico,

ácido 2-fenil-aceto-hidroxámico,

ácido 2-fenil-aceto-N-metil-hidroxámico,

ácido 3,4-dimetoxi-benzo-hidroxámico,

ácido 3,4-dimetoxi-N-metil-benzo-hidroxámico,

ácido 2,3-dimetoxi-N-metil-benzo-hidroxámico,

ácido 2,4-dimetoxi-N-metil-benzo-hidroxámico,

ácido 3,5-dimetoxi-N-metil-benzo-hidroxámico,

ácido 2,4-dihidroxi-benzo-hidroxámico,

ácido 2,3-dihidroxi-benzo-hidroxámico,

ácido 3,4-dihidroxi-benzo-hidroxámico,

ácido 3,4,5-trimetoxi-benzo-hidroxámico,

ácido 3,4,5-trimetoxi-N-metil-benzo-hidroxámico,

ácido 4-hidroxi-3-metoxi-benzo-hidroxámico,

ácido 2-hidroxi-3-metoxi-benzo-hidroxámico,

ácido 2-hidroxi-5-metoxi-benzo-hidroxámico,

2-hidroxi-3-metil-isocarboestirilo,