RECUBRIMIENTO DE STENT QUE CONTIENE INHIBIDORES DE REDUCTASA HMG-COA.
Stent recubierto que comprende:
a) un stent y
b) una composición de recubrimiento que contiene un inhibidor de reductasa HMG-CoA y que comprende tres o más capas aplicadas al stent,
en donde las múltiples capas comprenden
1) una primera capa que se halla en contacto con el stent y que comprende un primer excipiente polimérico que sustancialmente no tiene inhibidor de reductasa HMG-CoA.
2) una segunda capa que comprende el tiene inhibidor de reductasa HMG-CoA en un segundo excipiente polimérico y
3) una tercera capa que comprende un tercer excipiente polimérico que sustancialmente no tiene inhibidor de reductasa HMG-CoA. en donde dicho inhibidor de reductasa HMG-CoA es cerivastatina
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W0224897US.
Solicitante: EV3 PERIPHERAL, INC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 4600 NATHAN LANE NORTH,PLYMOUTH, MN 55442.
Inventor/es: AKELLA,RAMA, PATHAK,CHANDRASHEKHAR, RANIERI,JOHN,C/O EV3 PERIPHERAL INC.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 5 de Agosto de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61F2/90B
- A61L31/08 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61L PROCEDIMIENTOS O APARATOS PARA ESTERILIZAR MATERIALES U OBJECTOS EN GENERAL; DESINFECCION, ESTERILIZACION O DESODORIZACION DEL AIRE; ASPECTOS QUIMICOS DE VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS; MATERIALES PARA VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS (conservación de cuerpos o desinfección caracterizada por los agentes empleados A01N; conservación, p. ej. esterilización de alimentos o productos alimenticios A23; preparaciones de uso medico, dental o para el aseo A61K). › A61L 31/00 Materiales para otros artículos quirúrgicos. › Materiales para revestimientos.
- A61L31/16 A61L 31/00 […] › Materiales biológicamente activos, p. ej. sustancias terapéuticas.
Clasificación PCT:
- A61L31/16 A61L 31/00 […] › Materiales biológicamente activos, p. ej. sustancias terapéuticas.
Clasificación antigua:
- A61L31/16 A61L 31/00 […] › Materiales biológicamente activos, p. ej. sustancias terapéuticas.
Fragmento de la descripción:
Recubrimiento de stent que contiene inhibidores de reductasa HMG-CoA.
Antecedentes
La presente invención se refiere en general a los recubrimientos de stent que contienen compuestos bioactivos para inhibir la restenosis.
Los stents se usan muy a menudo en el tratamiento de la arterioesclerosis, una enfermedad del sistema vascular en la que las arterias quedan parcialmente, y a veces totalmente, ocluidas con sustancias que pueden ser lípidos, colesterol, calcio y diversos tipos de células, como células de músculo liso y plaquetas. La arterioesclerosis es una enfermedad muy común que puede ser fatal, por lo que se están investigando métodos para prevenir la acumulación de compuestos oclusivos en las arterias.
La angioplastia transluminal percutánea (PTA) es un procedimiento que se usa habitualmente para descomponer y/o eliminar depósitos ya formados en las paredes arteriales. La PTA también se puede usar para tratar oclusiones vasculares no asociadas con la arterioesclerosis. Durante la PTA, se introduce un catéter por las arterias del paciente hasta llegar al área ocluida que se va a tratar. Entonces, en el punto de la oclusión se infla un globo fijado al extremo del catéter. Al expandirse el globo, rompe la masa de sustancias ocluidas, lo que produce una mayor apertura del lumen arterial. No obstante, existe el riesgo de que se vuelva a cerrar la arteria en un espacio de tiempo que oscila de un día a seis meses tras dicha intervención. Este volver a cerrarse se conoce con el nombre de restenosis. Por consiguiente, muchas veces una intervención de angioplastia basada únicamente en el globo no produce una reapertura permanente de la arteria. Para evitar la restenosis, en el lumen de la arteria se despliegan unos dispositivos de andamiaje llamados stents a modo de apoyo estructural para mantener el lumen en estado abierto. A diferencia del globo y del catéter usados en el procedimiento angioplástico, el stent se queda normalmente en la arteria como prótesis permanente. Aunque técnicamente es posible, generalmente se evita retirar el stent de la arteria
Los stents son estructuras típicamente alargadas que se usan para mantener abiertos los lúmenes (por ej., las aberturas del cuerpo) que se hallan en diversas partes del cuerpo para que las partes del mismo donde se hallan implantados dichos lúmenes funcionen con normalidad. Los stents se suelen implantar en el lugar del cuerpo donde se van a usar fijándolos en estado comprimido a un catéter que pasa a través del cuerpo hasta llegar al lugar donde se va a usar el stent.
El stent se puede expandir hasta alcanzar un tamaño que le permita mantener abierto el lumen siempre empujando las paredes del mismo una vez situado en el punto deseado.
Los lúmenes de los vasos sanguíneos son lugares muy típicos para la implantación de stents. Los stents vasculares se suelen usar en los vasos sanguíneos para abrirlos y facilitar así el flujo sanguíneo. El stent típico es una estructura cilíndrica hueca hecha de barras o filamentos interconectados. Los stents vasculares pueden comprimirse para reducir su diámetro y que puedan así ser guiados por las arterias o venas del paciente hasta el punto de despliegue. El stent típico o bien va acoplado al exterior del globo para expandirse cuando lo hace éste o bien se expande por si mismo cuando se retira una brida, que puede ser un alambre o una manga, que lo mantenía comprimido.
Luego se deja que se expanda el stent en el punto deseado hasta adquirir un diámetro lo suficientemente grande para mantener abierto el vaso sanguíneo. Muy a menudo, los stents vasculares están hechos de metal para que tengan la fuerza necesaria para empujar las paredes arteriales ocluidas. Dos de los metales preferidos son la aleación Nitinol, de niquel y titanio, y el acero inoxidable. Pero también pueden estar hechos de otros materiales, como cerámicas, polímeros y plásticos. Los stents pueden estar recubiertos de alguna sustancia, como un polímero biodegradable o bioestable, para mejorar la biocompatibilidad del stent y reducir así la probabilidad de que el mismo cause una alergia u otra reacción inmunológica en el paciente. La sustancia de recubrimiento puede servir también para incrementar la fuerza del stent. Entre las sustancias de recubrimiento están los ácidos orgánicos, los derivados de los mismos y los polímeros sintéticos que sean o biodegradables o bioestables. Las sustancias de recubrimiento bioestables no se degradan en el cuerpo, mientras que las sustancias biodegradables sí pueden hacerlo. Un problema que presentan los recubrimientos de stent biodegradables y bioestables conocidos hasta ahora es que ambos tipos de recubrimiento son susceptibles de romperse y rajarse durante los cambios de temperatura y los ciclos de expansión/contracción experimentados durante la formación y uso del stent.
No siempre los stents situados dentro de cualquier lumen del cuerpo pueden prevenir la restenosis parcial o total. En particular, los stents no siempre impiden que una arteria se vuelva a estrechar tras una PTA. De hecho, la introducción y presencia del propio stent en la vena o arteria puede crear regiones de trauma, como por ej. desgarros en la túnica íntima de la arteria, llamada endotelio. Se cree que dicho trauma puede disparar la migración de células vasculares de músculo liso, que normalmente se hallan separadas del lumen arterial por el endotelio, hacia el lumen arterial, donde proliferan hasta crear una masa de células que puede ocluir la arteria en cuestión de días o semanas. Dicha re-oclusión, que a veces se observa tras la PTA, es un ejemplo de restenosis. Un método que se ha empleado para lograr que los stents contribuyan menos a la restenosis ha sido recubrirlos de una sustancia que haga más suave su superficie y minimice los daños causados al endotelio.
Actualmente, la terapia para la restenosis consiste básicamente en la administración sistemática de fármacos. No obstante, dicha forma de administración puede dar origen a la aparición de efectos secundarios no deseados en otras zonas del cuerpo sin relación con la oclusión vascular. Así mismo, la dosis de un fármaco que se administra sistemáticamente es menos eficaz para conseguir el efecto deseado en la zona local del cuerpo en la que se la necesita. Por ejemplo, un fármaco anti-restenosis administrado sistemáticamente puede ser aislado o metabolizado por otras partes del cuerpo, con el resultado de que sólo una pequeña parte de dicho fármaco llegará a la zona local donde se lo necesita.
En el documento EP-A-0 734 721 se describe un stent recubierto de un compuesto polimérico capaz de liberar sustancias terapéuticas.
El objeto del documento WO-A-00/62614 es la administración intraluminal de mezclas terapéuticas. En dicho documento se describe un stent recubierto de una sola capa de una mezcla de L-arginina y una estatina.
En el documento WO-A-01/01890 se describe la amalgama de polímeros hidrófilos e hidrófobos con un agente activo para formar una mezcla que se aplica a un stent en una sola capa.
En EP-A-0 897 701 se describen stents recubiertos de diversos materiales poliméricos y con sustancias terapéuticas incorporadas. Se le aplica un polímero al stent, se lo endurece y se lo recorta. Luego se deposita la capa de fármaco encima del recubrimiento polimérico.
El objeto del documento EP-A-1 084 721 es la elaboración de un stent con carga de fármaco donde dicho stent se halla recubierto de una película polimérica.
Se pueden usar stents con compuestos bioactivos o fármacos en o sobre sus recubrimientos. Entre los fármacos que pueden emplearse en los recubrimientos de stent están los inhibidores de restenosis. Sigue habiendo necesidad de recubrimientos que demuestren efectivamente que liberan los compuestos inhibidores de la restenosis en sus formas activas. Así mismo, sigue habiendo necesidad de stents que puedan portar fármacos y liberarlos en concentración suficiente para producir el efecto deseado. En especial, se necesitan stents que puedan inhibir la restenosis.
Resumen de la invención
En líneas generales, la invención se refiere a stents recubiertos, a métodos para hacer stents recubiertos y a los métodos de empleo de los stents recubiertos. En un aspecto, la invención puede incluir un stent recubierto compuesto de un stent y de un recubrimiento que comprende un inhibidor de reductasa HMG-CoA sustancialmente sin reaccionar que es cerivastatina. Es preferible que...
Reivindicaciones:
1. Stent recubierto que comprende:
- a) un stent y
- b) una composición de recubrimiento que contiene un inhibidor de reductasa HMG-CoA y que comprende tres o más capas aplicadas al stent, en donde las múltiples capas comprenden
- 1) una primera capa que se halla en contacto con el stent y que comprende un primer excipiente polimérico que sustancialmente no tiene inhibidor de reductasa HMG-CoA.
- 2) una segunda capa que comprende el tiene inhibidor de reductasa HMG-CoA en un segundo excipiente polimérico y
- 3) una tercera capa que comprende un tercer excipiente polimérico que sustancialmente no tiene inhibidor de reductasa HMG-CoA.
en donde dicho inhibidor de reductasa HMG-CoA es cerivastatina.
2. El stent recubierto de la reivindicación 1, en donde el primer, segundo y tercer excipientes poliméricos son los mismos o diferentes.
3. El stent recubierto de la reivindicación 1, en donde la composición de recubrimiento es un sólido a temperatura ambiente y corporal.
4. El stent recubierto de la reivindicación 1, en donde el inhibidor de reductasa HMG-CoA está física o químicamente enlazado al segundo excipiente polimérico.
5. El stent recubierto de la reivindicación 1, en donde la composición de recubrimiento comprende de 1-50%, de peso, de 5-30% de peso ó de 10-20% de peso de inhibidor de reductasa HMG-CoA, porcentajes referidos al peso total de la composición de recubrimiento.
6. El stent recubierto de la reivindicación 1, en donde la composición de recubrimiento comprende además: a) un inhibidor de restenosis que no es un inhibidor de reductasa HMG-CoA.
7. El stent recubierto de la reivindicación 1, en donde el primer, segundo y tercer excipientes poliméricos comprenden un polímero biodegradable o bioestable.
8. El stent recubierto de la reivindicación 7, en donde el polímero biodegradable comprende un polímero elegido de entre un polihidroxácido, un ácido poli-D-láctico, un ácido poli-L-láctico, ácidos poli-DL-lácticos, ácidos poliglicólicos, una polilactona, una policaprolactona, un poliglicólido, una polipara-dioxanona, poli 1,4-dioxepan-2-ona, poli 1,5-dioxepan-2-ona, poli 6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-ona, un polihidroxivalerato, un polihidroxibutirato, un carbonato de politrimetileno y copolímeros y mezclas de los mismos.
9. El stent recubierto de la reivindicación 8, en donde la polilactona comprende un polímero elegido de entre policaprolactonas, polivalerolactonas, polibutirolactonas, copolímeros y mezclas de los mismos.
10. El stent recubierto de la reivindicación 1, en donde el primer, segundo y tercer excipiente comprenden un polímero elegido del grupo formado por polihidroxiácidos, polianhídridos, polifosfacenos, oxalatos de polilaquileno, poliamidas biodegradables, poliortoésteres, poliortocarbonatos y mezclas ó copolímeros de los mismos.
11. El stent recubierto de la reivindicación 7, en donde el polimero bioestable comprende un polímero elegido del grupo formado por poliuretanos, siliconas, acrilatos, poliesteres, óxidos de polialquileno, polialcoholes, poliolefinas, cloruros de polivinilo, celulosa y sus derivados, polímeros fluorados, poliamidas bioeostables y mezclas o copolímeros de los mismos.
12. Método para recubrir un stent, consistente en:
- a) suministrar un stent;
- b) suministrar una composición de recubrimiento que contiene un inhibidor de reductasa HMG-CoA y comprende tres o más capas, donde las múltiples capas comprenden:
- 1) una primera capa que se halla en contacto con el stent y que comprende un primer excipiente polimérico que sustancialmente no tiene inhibidor de reductasa HMG-CoA,
- 2) una segunda capa que comprende el inhibidor de reductasa HMG-CoA en un segundo excipiente polimérico y
- 3) una tercera capa que comprende un tercer excipiente polimérico;
- c) aplicar la composición de recubrimiento de b) al stent de a),
en donde dicho inhibidor de reductasa HMG-CoA es cerivastatina.
13. El método de la reivindicación 12, en donde dicho paso de suministrar la composición de recubrimiento consiste en mezclar el inhibidor de reductasa HMG-CoA, el segundo excipiente polimérico y un disolvente a una temperatura de 20ºC a 30ºC.
14. El método de la reivindicación 12, que comprende además al menos uno de los siguientes pasos:
- - expandir el stent antes de aplicarle al mismo la composición de recubrimiento.
- - rociar el stent con la composición de recubrimiento.
- - secar el stent después de aplicarle al mismo la composición de recubrimiento.
15. El método de la reivindicación 12, en donde dicho paso de suministro consiste en darle a la composición de recubrimiento la forma de película sólida, mientras que dicho paso de aplicación consiste en envolver el stent con la película.
16. El método de la reivindicación 12, en donde dicho paso de suministro consiste en suministrar dicho inhibidor de reductasa HMG-CoA en un porcentaje de 1% de peso a 50% de peso, referido al peso total de la composición de recubrimiento.
17. El método de la reivindicación 12, en donde el primer, segundo y tercer excipiente polimérico comprenden un polímero biodegradable o bioestable.
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