PROFARMACOS DE AGENTES ANTICANCERIGENOS QUE EMPLEAN ACIDOS AROMATICOS SUSTITUIDOS.

Un compuesto de la Fórmula (I) que comprende la estructura: ** ver fórmula** en la que B está seleccionada del grupo constituido por OH,

grupos salientes, residuos de porciones que contienen aminas y residuos de porciones que contienen hidroxilo; Y1 está seleccionada del grupo constituido por O, S y NR5; M está seleccionada del grupo constituido por NR 3, O y S; Ar es una porción que, cuando está incluida en la Fórmula I, forma un hidrocarburo aromático o heteroaromático multisustituido o un grupo heterocíclico multisustituido; (m) es un entero positivo; R1-3 y R5 están seleccionadas independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilos C1-6, alquilos C3-12 ramificados, cicloalquilos C3-8, alquilos C1-6 sustituidos, cicloalquilos C3-8 sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos C 1-6, heteroalquilos C 1-6 sustituidos, alcoxi C 1-6, fenoxi y heteroalcoxi C 1-6; y R4 es un óxido de polialquileno que tiene un peso molecular medio de entre 20.000 y 100.000 Da

Profármacos de agentes anticancerígenos que emplean ácidos aromáticos sustituidos.

Campo técnico

La presente invención versa acerca de profármacos. En particular, la invención versa acerca de profármacos basados en polímeros dotados de enlaces reversibles que comportan porciones aromáticas y materiales biológicamente activos como enzimas, proteínas y otras medicinas o fármacos útiles.

Antecedentes de la invención

En el transcurso de los años han sido propuestos varios procedimientos para la administración de materiales biológicamente activos a mamíferos. Existen muchos materiales biológicamente activos, por ejemplo compuestos químicos que pueden ser descritos como agentes medicinales, medicinas, fármacos, etc., disponibles como sales hidrosolubles y que pueden ser incluidos en formulaciones farmacéuticas de forma relativamente fácil. Surgen los problemas cuando el material biológicamente activo es o insoluble en líquidos acuosos o se degrada con rapidez in vivo. Por ejemplo, a menudo, los alcaloides son especialmente difíciles de solubilizar.

Una forma de solubilizar materiales biológicamente activos es incluirlos como parte de un fármaco soluble. Los profármacos incluyen derivados químicos de un compuesto químico biológicamente activo que, tras su administración, acaban liberando el material biológicamente activo (en lo sucesivo denominado, por ejemplo, fármaco o compuesto madre) in vivo. Enlazar el compuesto madre con una porción o porciones modificadoras para formar un profármaco permite al experto modificar el inicio y/o la duración de la acción del compuesto madre, in vivo. El experto puede también formular profármacos que pueden modificar el transporte, la distribución o la solubilidad de un fármaco en el cuerpo. Además, las formulaciones de profármacos reducen a menudo la toxicidad y/o superan de otras maneras las dificultades encontradas cuando se administran preparados farmacéuticos. Ejemplos típicos de profármacos incluyen los basados en fosfatos orgánicos, ésteres de alcoholes, tioalcoholes y otros derivados conocidos en la técnica. Véase Pharmaceutical Sciences, de Remington, 16ª ed., A. Osol, Ed. (1980). El documento US 5.919.455 está dirigido a conjugados poliméricos ramificados como el U-PEG. El documento US 6.180.095 versa acerca de profármacos poliméricos, incluidos los ligadores liberables basados en la eliminación de bencilo.

A menudo, los profármacos son biológicamente inertes o formas sustancialmente inactivas del compuesto madre. La velocidad de liberación del fármaco activo, es decir, la velocidad de hidrólisis del profármaco, se ve influida por varios factores, pero especialmente por el tipo de enlace que une el fármaco madre con el modificador. Debe cuidarse de evitar preparar profármacos que sean eliminados por el riñón o por el sistema endotelial reticular, etc., antes de que ocurra una cantidad suficiente de hidrólisis del compuesto madre. Al incorporar un polímero como parte del sistema del profármaco, puede aumentarse la vida media en circulación del fármaco.

Por ello, sigue existiendo la necesidad de tecnologías adicionales novedosas de profármacos poliméricos. La presente invención aborda esta necesidad.

Resumen de la invención

En algunos aspectos de la invención, se proporcionan profármacos de enlace polimérico de las Fórmulas (I) y (II):

en las que

B es un OH, un grupo saliente, un residuo de una porción que contiene aminas o un residuo de una porción que contiene hidroxilo;

Y₁ es O, S o NR₅;

M es NR₃, O o S;

Ar es una porción que, cuando está incluida en la Fórmula I, forma un hidrocarburo aromático o heteroaromático multisustituido o un grupo heterocíclico multisustituido;

(m) es un entero positivo, preferiblemente comprendido entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20. Más preferiblemente, (m) es uno.

R_1-3 y R₅ están seleccionadas independientemente del grupo que incluye el hidrógeno, los alquilos C_1-6, alquilos C_3-12 ramificados, cicloalquilos C_3-8, alquilos C_1-6 sustituidos, cicloalquilos C_3-8 sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos C_1-6, heteroalquilos C_1-6 sustituidos, alcoxi C_1-6, fenoxi y heteroalcoxi C_1-6; y

R₄ es un óxido de polialquileno que tiene un peso molecular medio de entre 20.000 y 100.000 Da.

En algunos aspectos preferidos de la invención, la porción aromática de la forma de transporte polimérico se deriva de ácidos benzoicos sustituidos. En otros aspectos preferidos, R₄ es residuo de poli(etilenglicol) dotado de un peso molecular de al menos aproximadamente 20.000, (m) es cero o uno, e Y₁ es O. R_1-3 son, preferiblemente, H, metilo o etilo cada una. En aspectos más preferidos, R_1-3 son H cada una.

También se proporcionan procedimientos para fabricar y usar los compuestos y los conjugados descritos en el presente documento.

Una ventaja de los sistemas de transporte polimérico de la presente invención es el hecho de que incluyen porciones aromáticas sustituidas. Así, el experto tiene la capacidad de incluir sustituyentes en el anillo para alterar la velocidad de hidrólisis del profármaco. Esta técnica es una manera alternativa de lograr un efecto similar al que se consigue usando diversos espaciadores, como los aminoácidos, entre el residuo polimérico y el agente bioefectivo adjunto para modular la velocidad de hidrólisis.

Breve descripción de los dibujos

Las Figuras 1-2 ilustran esquemáticamente procedimientos de síntesis descriptos en la sección de Ejemplos de la memoria.

Descripción detallada de la invención

Para que el lector capte mejor la descripción de la invención, se proporcionan las siguientes definiciones:

Para los fines de la presente invención, el término "residuo" se entenderá que significa la porción de un compuesto biológicamente activo que permanece después de que el compuesto biológicamente activo haya experimentado una reacción de sustitución en la que se ha adjuntado la porción portadora del profármaco.

Para los fines de la presente invención, el término "alquilo" se entenderá que incluye alquilos C_1-12, cicloalquilos o cicloalquilos sustituidos C_3-8, etc., de cadena recta, ramificados, sustituidos (por ejemplo, halo, alcoxi y nitro). Alquilo de cadena corta se entenderá que es C_1-12.

Para los fines de la presente invención, el término "sustituido" se entenderá que incluye añadir o remplazar uno o más átomos contenidos dentro de un grupo o compuesto funcional con uno o más átomos diferentes.

Para los fines de la presente invención, los alquilos sustituidos incluyen carboxialquilos, aminoalquilos, dialquilaminos, hidroxialquilos y mercaptoalquilos; los cicloalquilos sustituidos incluyen porciones como el 4-clorociclohexilo; los arilos incluyen porciones como al naftilo; los arilos sustituidos incluyen porciones como el 3-bromofenilo; los aralquilos incluyen porciones como el toluilo; los heteroalquilos incluyen porciones como el etiltiofeno; los heteroalquilos sustituidos incluyen porciones como el 3-metoxitiofeno; alcoxi incluye porciones como el metoxi; y fenoxi incluye porciones como el 3-nitrofenoxi. Se entenderá que halo incluye fluoro, cloro, yodo y bromo.

Para los fines de la presente invención, la expresión "cantidades suficientes" significará una cantidad que logre un efecto terapéutico, como es entendido tal efecto por las personas de dominio normal de la técnica.

Como se ha señalado en el Resumen, la invención incluye formas de transporte de profármacos poliméricos que son de las Fórmulas (I) y (II), como se muestra abajo:

 

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Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la Fórmula (I) que comprende la estructura:

en la que

B está seleccionada del grupo constituido por OH, grupos salientes, residuos de porciones que contienen aminas y residuos de porciones que contienen hidroxilo;

Y₁ está seleccionada del grupo constituido por O, S y NR₅;

M está seleccionada del grupo constituido por NR₃, O y S;

Ar es una porción que, cuando está incluida en la Fórmula I, forma un hidrocarburo aromático o heteroaromático multisustituido o un grupo heterocíclico multisustituido;

(m) es un entero positivo;

R_1-3 y R₅ están seleccionadas independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilos C_1-6, alquilos C_3-12 ramificados, cicloalquilos C_3-8, alquilos C_1-6 sustituidos, cicloalquilos C_3-8 sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos C_1-6, heteroalquilos C_1-6 sustituidos, alcoxi C_1-6, fenoxi y heteroalcoxi C_1-6; y

R₄ es un óxido de polialquileno que tiene un peso molecular medio de entre 20.000 y 100.000 Da.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R₄ incluye además un grupo encapsulante A, seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, CO₂H, porciones de alquilos C_1-6, y

3. Un compuesto de la reivindicación 2, de la fórmula:

4. Un compuesto de la reivindicación 3, de la fórmula:

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R₁, R₂ y R₃ se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por H, metilo y etilo.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R₁, R₂ y R₃ son, cada una, H.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y₁ es O.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la porción aromática está seleccionada del grupo constituido por:

en las que J es O, S o N-R₆; y E y Z son, de forma independiente, C-R₇ o N-R₈; y R_6-8 están seleccionadas de forma independiente del mismo grupo que define R₁.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar es

10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es un residuo de una porción que contiene aminas.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es un residuo de una porción que contiene hidroxilo.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es un grupo saliente seleccionado del grupo constituido por N-hidroxibenzotriazolilo, halógeno, N-hidroxiftalimidilo, p-nitrofenoxi, imidazolilo, N-hidroxisuccinimidilo, tiazolidiniltiona y un grupo activador de ácidos.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es un residuo de un miembro del grupo constituido por paclitaxel, derivados de paclitaxel, antracicilinas, daunorrubicina, doxorrubicina, mostaza de p-hidroxianilina, Ara-C, arabinósida de citosina y gemcitabina.

14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es un residuo de una enzima, una proteína o un péptido.

15. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R₄ tiene un peso molecular medio en número de entre 20.000 y 45.000 dalton.

16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R₄ tiene un peso molecular medio en número de entre 20.000 y 42.000 dalton.

17. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R₄ está seleccionada del grupo constituido por:

-C(=Y₂)-(CH₂)_n-O-(CH₂CH₂O)_x-A,

-C(=Y₂)-Y₃-(CH₂)_n-O-(CH₂CH₂O)_x-A,

-C(=Y₂)-NR₁₀-(CH₂)_n-O-(CH₂CH₂O)_x-A,

-(CR₁₁R₁₂)_e-O-(CH₂)_n-O-(CH₂CH₂O)_x-A,

y

-NR₁₀-(CH₂)_n-O-(CH₂CH₂O)_x-A,

en las que

Y₂ e Y₃ son, de manera independiente, O, S o NR₁₀;

x es el grado de polimerización;

R₁₀, R₁₁ y R₁₂ están seleccionadas de manera independiente de entre H, alquilos C_1-6, alquilos C_3-12 ramificados, cicloalquilos C_3-8, alquilos C_1-6 sustituidos, cicloalquilos C_3-8 sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos C_1-6, heteroalquilos C_1-6 sustituidos, alcoxi C_1-6, fenoxi y heteroalcoxi C_1-6;

e y n son, de manera independiente, cero, uno o dos; y

A es un grupo encapsulante.

18. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R₄ está seleccionada del grupo constituido por:

-C(=Y₂)-(CH₂)_n-O-(CH₂CH₂O)_x-(CH₂)_n-C(=Y₂)-,

-C(=Y₂)-Y₃-(CH₂)_n-O-(CH₂CH₂O)_x-(CH₂)_n-Y₃-C(=Y₂)-,

-C(=Y₂)-NR₁₀-(CH₂)_n-O-(CH₂CH₂O)_x-(CH₂)_n-NR₁₀-C(=Y₂)-,

-(CR₁₁R₁₂)_e-O-(CH₂)_n-O-(CH₂CH₂O)_x-(CH₂)_n-O-(CR₁₁R₁₂)_e-,

y

-NR₁₀-(CH₂)_n-O-(CH₂CH₂O)_x-(CH₂)_n-NR₁₀

en las que

Y₂ e Y₃ son, de manera independiente, O, S o NR₁₀;

x es el grado de polimerización;

R₁₀, R₁₁ y R₁₂ están seleccionadas de manera independiente de entre H, alquilos C_1-6, alquilos C_3-12 ramificados, cicloalquilos C_3-8, alquilos C_1-6 sustituidos, cicloalquilos C_3-8 sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos C_1-6, heteroalquilos C_1-6 sustituidos, alcoxi C_1-6, fenoxi y heteroalcoxi C_1-6;

e y n son, de manera independiente, cero, uno o dos; y

A es un grupo encapsulante.

19. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R₄ comprende polietilenglicol.

20. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por:

21. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por:

22. El compuesto de la reivindicación 1, en el que (m) es uno.

23. Un procedimiento para preparar un conjugado polimérico, que comprende:

hacer reaccionar un compuesto de

en el que

B' está seleccionada del grupo constituido por H y grupos salientes;

Y₁ está seleccionada del grupo constituido por O, S y NR₅;

M está seleccionada del grupo constituido por NR₃, O y S;

Ar es una porción que, cuando está incluida en la Fórmula I de la reivindicación 1, forma un hidrocarburo aromático o heteroaromático multisustituido o un grupo heterocíclico multisustituido;

(m) es un entero positivo;

R_1-3 y R₅ están seleccionadas independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilos C_1-6, alquilos C_3-12 ramificados, cicloalquilos C_3-8, alquilos C_1-6 sustituidos, cicloalquilos C_3-8 sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos C_1-6, heteroalquilos C_1-6 sustituidos, alcoxi C_1-6, fenoxi y heteroalcoxi C_1-6; y

R₄ es un óxido de polialquileno que tiene un peso molecular medio de entre 20.000 y 100.000 Da; con un compuesto biológicamente activo que contiene un grupo amino reactivo o hidroxi bajo condiciones suficientes para proporcionar un conjugado polimérico.

24. El procedimiento de la reivindicación 23, en el que R₄ comprende además un encapsulante

25. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es un residuo de una porción que contiene aminas o hidroxilo para su uso como medicamento.

 

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