PRODUCTO MEDICO ANTIMICROBIANO, PROCEDIMIENTO PARA SU FABRICACION Y UTLIZACION.

Producto médico provisto de un acabado antimicrobiano de un material complejo a base de nanopartículas metálicas y de macromoléculas,

estando constituidas las macromoléculas al menos de un poliaminoácido, caracterizado por el hecho de que el poliaminoácido está modificado para ser anfifilo por una sustancia y la sustancia es un ácido graso o un derivado de ácido graso

Producto médico antimicrobiano, procedimiento para su fabricación y utilización.

La invención se refiere a un producto médico con un acabado antimicrobiano, un procedimiento para su fabricación así como la utilización del acabado antimicrobiano como biocida en caso de productos médicos.

Las demandas en cuanto a estándares higiénicos que aumentan permanentemente en los últimos años conducen particularmente en el sector de la medicina a una necesidad considerable en materiales antimicrobianos. Puesto que los materiales de consumo usuales, por ejemplo la madera, la cerámica, el plástico, el vidrio o el acero mismos no poseen características antimicrobianas, deben ser hechos antimicrobianos.

Un enfoque potente para este propósito se basa en los llamados sistemas en contacto activo, dotando los materiales de una modificación antimicrobiana, de manera que se maten los microorganismos en caso de contacto con el material modificado, sin liberar un enlace antimicrobiano sólo limitadamente presente contrariamente a los sistemas de liberación igualmente usuales. Los sistemas en contacto activo consisten frecuentemente en polímeros antimicrobianos injertados, particularmente polímeros policatiónicos con grupos de amonio, de piridinio, de biguanidina, de sulfonio o de fosfonio. Sin embargo la aplicación de los polímeros sobre el respectivo material requiere no raras veces unas modificaciones costosas de las superficies. Así es sabido por ejemplo de la US 2004/0171978 A1 que para la inmovilización de la polilisina sobre una superficie de polímero se realiza en primer lugar una sulfonizacíón de la superficie. Además, algunos sistemas en contacto activo sólo son limitadamente operativos para aplicaciones médicas a causa de las propiedades tóxicas de algunos polímeros antimicrobianos.

La WO2004/056404 divulga objetos médicos con recubrimientos antimicrobianos que pueden comprender particularmente la poli-varepsilon-lisina.

La WO03/072143 divulga un compuesto biocompatible para la administración de una sustancia activa. El compuesto presenta en este caso un soporte con un dominio de enlace para un metal, un ión metálico complejado a un dominio de enlace así como una sustancia activa. Como soportes poliméricos se relacionan entre otras cosas diversos poliaminoácidos.

La WO2004/101011 divulga un producto medico-técnico biocida que contiene macromoléculas anfifilas ramificadas, nanopartículas metálicas, procedimientos para su fabricación y aplicación.

La WO2004/085998 divulga una teoría constructivista tridimensional sobre la base de una matriz de polímero y de nanopartículas químicamente funcionalizadas. Las nanopartículas están recubiertas en este caso de una capa monomolecular que contiene una información biológica.

En el sector médico y clínico hay sin embargo altos requisitos a la biocompatibilidad de materiales, particularmente de aquellos que están destinados a un uso quirúrgico. Frecuentemente permanece por lo tanto únicamente un pequeño espacio entre la actividad antimicrobiana y la biocompatibilidad del respectivo material.

El objetivo de la presente invención es por lo tanto proporcionar productos médicos con una alta actividad antimicrobiana por una parte y una alta biocompatibilidad por otra parte.

Este objetivo se resuelve mediante un producto médico con un acabado antimicrobiano o biocida de un material complejo de nanopartículas metálicas y de macromoléculas, estando constituidas las macromoléculas al menos parcialmente por un poliaminoácido, caracterizado por el hecho de que el poliaminoácido está modificado para ser anfifilo por una sustancia y la sustancia es un ácido graso o un derivado del ácido graso.

Bajo un acabado antimicrobiano o biocida en el sentido de la presente invención ha de entenderse un apresto que impide el crecimiento celular y/o la proliferación celular de microorganismos, particularmente de gérmenes (microorganismos dañinos) y/o provoca la eliminación de colonias de microorganismos existentes, particularmente de colonias de gérmenes.

Según una forma de realización del producto médico, el acabado antimicrobiano está previsto al menos en una parte de la superficie del producto, particularmente en forma de un revestimiento. El acabado antimicrobiano preferiblemente está presente al menos sobre una parte de la superficie del producto, particularmente en forma de un revestimiento. El acabado antimicrobiano se extiende preferiblemente sobre la superficie total del producto médico. El producto médico acabado de esta manera se caracteriza ventajosamente por el hecho de que consiste en un enlace adhesivo suficientemente estable entre el acabado y la superficie del material del producto, de modo que se impida por ejemplo un desprendimiento, particularmente un frotamiento o lavado del acabado del producto recubierto y por consiguiente se garantice una prevención a medio plazo, a largo plazo y eficaz del producto médico contra una colonización microbiana, particularmente una vez efectuada la aplicación. El enlace adhesivo puede basarse en fuerzas de atracción electroestáticas, enlaces hidrógenos y/o interacciones lipófilas, particularmente en fuerzas de van der Waals.

Adicional o alternativamente a la forma de realización que se acaba de describir puede estar previsto según la invención que el material complejo se encuentre dentro del producto. Esto puede ser especialmente ventajoso, cuando el material del producto médico sea un polímero o también otro material, cuyo procedimiento de fabricación permite la introducción del material complejo al interior del producto. De esta manera se puede lograr una actividad antimicrobiana uniformemente repartida del producto médico.

En otra forma de realización, cada nanopartícula metálica está rodeada por al menos un poliaminoácido, estando rodeada cada nanopartícula metálica preferiblemente por todos los lados en forma de envoltura por al menos un poliaminoácido. Preferiblemente la parte polar, particularmente cargada, del poliaminoácido está orientada hacia las nanopartículas metálicas y permite enlaces coordinativos o donativos con las nanopartículas de metal por los heteroátomos o agrupamientos de heteroátomos situados en la parte polar, por ejemplo los átomos de nitrógeno y/o de oxígeno. Según la invención, las nanopartículas metálicas pueden ser polarizadas de esta manera parcialmente positiva.

El poliaminoácido puede ser particularmente un homo-poliaminoácido o hetero-poliaminoácido, siendo especialmente preferido un homo-poliaminoácido. El poliaminoácido puede consistir en aminoácidos naturales existentes y/o sintéticos, siendo preferidos los aminoácidos naturales existentes, particularmente los ácidos aminocarbónicos, especialmente los ácidos aminocarbónicos que presentan una configuración L. Preferiblemente, los aminoácidos son aminoácidos al menos trifuncionales. Bajo un aminoácido trifuncional en el sentido de la presente invención ha de entenderse un aminoácido que presenta, adicionalmente al grupo carboxilo y grupo amino, otro grupo funcional orgánico, particularmente otro grupo hidroxilo, tiol, guanidino o amino, preferiblemente otro grupo amino. Preferiblemente el poliaminoácido contiene al menos un aminoácido que lleva un grupo básico, ácido y/o sulfuroso. En el grupo sulfuroso puede tratarse particularmente de grupos tiol y/o de tioéteres. Con especial preferencia, el poliaminoácido contiene al menos un aminoácido del grupo comprendiendo cisteína, metionina, triptofano, histidina, arginina, lisina, ornitina, ácido aspártico, ácido glutámico y sus derivados.

Ventajosamente el poliaminoácido presenta una estructura lineal. La estructura lineal permite una disposición densa alrededor de las nanopartículas metálicas a estabilizar, en la cual se estabiliza la disposición particularmente por fuerzas electrostáticas, enlaces de puente hidrógeno y/o interacciones lipófilas, particularmente fuerzas de van der Waals.

En otra forma de realización preferida de la invención, el poliaminoácido presenta una estructura ramificada, preferiblemente una estructura hiperramificada. La estructura ramificada permite particularmente una disposición compacta alrededor de las nanopartículas metálicas a estabilizar, por lo cual particularmente se aumenta la estabilización de las nanopartículas de metal. Además, la estructura ramificada del ácido poliamínico provoca de una manera ventajosa una fragilidad reducida del material complejo del producto según la invención....

1. Producto médico provisto de un acabado antimicrobiano de un material complejo a base de nanopartículas metálicas y de macromoléculas, estando constituidas las macromoléculas al menos de un poliaminoácido, caracterizado por el hecho de que el poliaminoácido está modificado para ser anfifilo por una sustancia y la sustancia es un ácido graso o un derivado de ácido graso.

2. Producto médico según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el acabado está previsto al menos sobre una parte de la superficie del producto, particularmente en forma de un revestimiento.

3. Producto médico según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por el hecho de que el acabado está previsto en el interior del producto.

4. Producto médico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que cada nanopartícula metálica está rodeada en forma de una envoltura por al menos un poliaminoácido.

5. Producto médico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el poliaminoácido es un homo- o hetero-poliaminoácido, particularmente un homo-poliaminoácido.

6. Producto médico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el poliaminoácido está constituido de aminoácidos naturales existentes y/o sintéticos, particularmente en aminoácidos naturales existentes.

7. Producto médico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el poliaminoácido contiene al menos un aminoácido básico, ácido, o sulfuroso, en particular al menos un aminoácido del grupo que comprende cisteína, metionina, triptófano, histidina, arginina, lisina, ornitina, ácido aspártico, ácido glutámico y sus derivados.

8. Producto médico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el poliaminoácido presenta una estructura lineal.

9. Producto médico según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por el hecho de que el poliaminoácido presenta una estructura ramificada, preferiblemente hiperramificada.

10. Producto médico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el poliaminoácido es polilisina, particularmente poli-α-lisina y/o poli-varepsilon-lisina, preferiblemente poli-varepsilon-lisina.

11. Producto médico según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que la polilisina presenta un grado de polimerización (DP, Degree Of Polimerisation) de 10 a 15, en particular de 12 a 14, preferiblemente de aprox. 13.

12. Producto médico según la reivindicación 10 o 11, caracterizado por el hecho de que la polilisina presenta un peso molecular de entre 3.000 y 6.000 g/mol, particularmente de entre 4.000 y 5.000 g/mol.

13. Producto médico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que la sustancia es un ácido palmítico y/o esteárico.

14. Producto médico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que la modificación anfifila del poliaminoácido se basa en enlaces covalentes, particularmente en enlaces de amidas.

15. Producto médico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que la proporción en grupos amino libres después de la modificación anfifila está comprendida entre 0,5 y menos de 50%, en particular entre 10 y 40%, particularmente entre 20 y 40%, preferiblemente es de aprox. 37% con respecto a la cantidad total originaria de grupos amino de los monómeros de aminoácidos utilizados para la preparación del poliaminoácido, preferiblemente monómeros de lisina.

16. Producto médico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que la sustancia está ligada, en particular por enlace covalente, con el poliaminoácido por medio de un componente reticulante, en particular un ácido carboxílico polifuncional, preferiblemente ácido cítrico.

17. Producto médico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que la proporción en grupos amino libres después de la modificación anfifila del poliaminoácido reticulado está comprendida entre 15 y 45%, particularmente entre 25 y 35%, preferiblemente es de aprox. 30%, con respecto a la cantidad total originaria de grupos amino de los monómeros de aminoácidos utilizados para la preparación del poliaminoácido, preferiblemente monómeros de lisina.

18. Producto médico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que las nanopartículas metálicas son nanopartículas de oro, de plata, de cobre o de zinc, siendo preferidas las nanopartículas de plata.

19. Producto médico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que las nanopartículas metálicas tienen un diámetro de 0,5 a 20 nm, particularmente de 1 a 20 nm, preferiblemente de 1 a 14 nm.

20. Procedimiento de fabricación de un producto médico según una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado por el hecho de que el material complejo es aplicado, particularmente bajo la forma de una solución, desde el exterior, sobre el producto no acabado o es añadido al material del producto durante su fabricación.

21. Procedimiento de fabricación de al menos un poliaminoácido, especialmente para la preparación de un producto médico según una de las reivindicaciones 1 a 19, por polimerización de aminoácidos al menos trifuncionales en fase líquida, caracterizado por el hecho de que los aminoácidos son activados para la polimerización y son polimerizados sin aplicación de grupos protectores.

22. Procedimiento según la reivindicación 21, caracterizado por el hecho de que los aminoácidos son activados por al menos una sustancia, preferiblemente una sustancia orgánica.

23. Procedimiento según la reivindicación 21 o 22, caracterizado por el hecho de que los aminoácidos son activados por al menos una sustancia del grupo comprendiendo carbodiimidas, N-hidroxisuccinimida (NHS), 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), pentafluorofenol, pentaclorofenol y derivados de los mismos.

24. Procedimiento según una de las reivindicaciones 21 a 23, caracterizado por el hecho de que los aminoácidos son activados por diciclohexilcarbodiimida (DCC) y N-hidroxisuccinimida (NHS).

25. Procedimiento según una de las reivindicaciones 21 a 24, caracterizado por el hecho de que los aminoácidos son activados por diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 1-hydroxibenzotriazol (HOBT).

26. Procedimiento según una de las reivindicaciones 21 a 25, caracterizado por el hecho de que el poliaminoácido es modificado para ser anfifilo, particularmente en presencia de bases.

27. Utilización de un material complejo constituido de nanopartículas metálicas y macromoléculas como biocida en un producto médico, particularmente en un producto de esta clase según una de las reivindicaciones 1 a 19, en el cual las macromoléculas están constituidas al menos parcialmente de un poliaminoácido, caracterizado por el hecho de que el poliaminoácido está modificado por una sustancia para ser anfifilo y la sustancia es un ácido graso o un derivado del ácido graso.