PREPARACIONES FARMACEUTICAS TRANSDERMICAS CON COMBINACION DE PRINCIPIOS ACTIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON.

Preparación farmacéutica transdérmica para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson,

la cual contiene una combinación de por lo menos dos principios activos, caracterizada porque, la preparación farmacéutica contiene

- una combinación de un agonista de la dopamina y una substancia con actividad anticolinérgica; ó

- una combinación de L-Dopa y una substancia con actividad anticolinérgica; ó

- una combinación de un agonista de la dopamina y un antagonista del receptor del NMDA; ó

- una combinación de L-Dopa y un antagonista del receptor del NMDA

Preparaciones farmacéuticas transdérmicas con combinación de principios activos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

La invención se refiere a preparados farmacéuticos de administración transdérmica para el tratamiento del síndrome de Parkinson, en donde dichos preparados contienen una combinación de al menos dos principios activos beneficiosos para la terapia del síndrome de Parkinson. La invención se refiere asimismo a la utilización de una combinación de principios activos de ese tipo para la fabricación de un medicamento de administración transdérmica para tratar la enfermedad de Parkinson, así como al tratamiento terapéutico de los pacientes de Parkinson mediante la administración transdérmica de uno de los preparados farmacéuticos mencionados.

Los principios activos que se utilizan actualmente en la farmacoterapia de la enfermedad de Parkinson pueden agruparse en los siguientes grupos: agentes contra el Parkinson que tienen un efecto dopaminérgico, especialmente L-dopa y agonistas del receptor de la dopamina; agentes anticolinérgicos activos sobre el sistema nervioso central (antagonistas del receptor de la muscarina); inhibidores de monoaminooxidasa; antagonistas NMDA; beta simpatolíticos. Aparte de los anteriores, se está considerando la administración de simpatomiméticos del grupo de los derivados de feniletilamina (p. ej. Éxtasis = MDMA), ya que se ha observado una mejoría de los síntomas en algunos pacientes que padecen disquinesias después de un periodo prolongado de administración de L-dopa.

El medicamento más potente y más importante para el Parkinson es la L-dopa (Levodopa), la cual se administra casi exclusivamente por vía oral, preferiblemente junto con inhibidores de la descarboxilasa (p. ej., el benserazide, el carbidopa) o inhibidores de la catecol-o-metil transferasa (p. ej., el entacapon). Sin embargo, el uso prolongado de la L-dopa produce disquinesias, fluctuaciones de la actividad y pérdida de actividad. Por esta razón, se tiende a mantener la dosis de L-dopa lo más baja posible o a no utilizar L-dopa al comienzo del tratamiento. Por ejemplo, el momento de comenzar una administración obligatoria de L-dopa puede retrasarse mediante la administración del inhibidor de la monoamina oxidasa L-deprenil (= selegilina). De modo similar, una terapia de acompañamiento con selegilina puede permitir una reducción de la dosis de L-dopa en un 25-30%. Además se ha observado, particularmente en pacientes de Parkinson jóvenes, que es posible suprimir la aparición de disquinesias, las cuales son muy molestas, mediante la administración temprana de selegilina.

En la terapia de la enfermedad de Parkinson se utilizan, además de L-dopa, principios de dopamina agonísticamente activos como, por ejemplo, el lisuride, la bromocriptina, el pramipexol, el ropinirol, la rotigotina, el terguride, la cabergolina, la apomorfina, el piribedil, la PHNO (4-propil-9-hidroxinaftoxazina). El transmisor dopamina que falta en los enfermos de Parkinson puede ser sustituido en gran parte por dichos principios dopaminérgicamente activos.

La terapia de acompañamiento de los enfermos de Parkinson con principios activos anticolinérgicos (antagonistas del receptor de muscarina) juega un papel importante, particularmente en la supresión del temblor. Las sustancias de este grupo que tienen importancia terapéutica son, entre otras, el biperideno, el trihexifenidilo, la prociclidina, la bornaprina, el metixeno, la orfenadrina, la escopolamina, la atropina y otros alcaloides de tipo belladona, benzatropina y nicotina.

También es adecuado para la terapia del Parkinson otro grupo de principios activos que son antagonistas del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato); estos incluyen, por ejemplo, memantina y amantadina. Estas sustancias actúan de modo sinérgico con L-dopa y, en el caso de una terapia combinada, permiten una reducción de la dosis de L-dopa. La aquinesia, en particular, puede mejorarse en los pacientes de Parkinson mediante administración adicional de antagonistas del receptor NMDA.

La terapia combinada de la enfermedad de Parkinson está introducida en general y los efectos beneficiosos resultantes son conocidos (p. ej., E. Schneider, Kombinierte Therapien; en: Neuro-Psychopharmaka, vol. 5: Parkinsonmittel und Nootropika [fármacos contra el Parkinson y ionotrópicos], pág. 131-144; ed. P. Riederer et al.; Springer Verlag, Viena, 1992). Sin embargo, la combinación de medicamentos por vía oral es en principio desventajosa, puesto que el efecto obtenido en un determinado momento depende, en el mejor de los casos, de la caprichosa cinética intrínseca de la sustancia activa después de la absorción oral de una dosis única. Dado que las sustancias activas individuales contenidas en una combinación de sustancias activas difiere en cuanto a sus vidas medias y a sus intervalos de dosificación oral, no tiene lugar una exposición uniforme del paciente a las diferentes sustancias activas, sino que más bien se dan grandes fluctuaciones en los efectos relativos de cada una de las sustancias activas componentes, dependiendo de los cambios que sufren los niveles de sustancia activa durante el día.

Debido a estas conocidas particularidades farmacocinéticas, las combinaciones fijas de sustancias activas en una forma de administración oral (p. ej., comprimidos que contienen combinaciones de sustancias activas) son consideradas muy problemáticas por los organismos encargados de autorizar los medicamentos, y estas se autorizan solo en casos excepcionales. En consecuencia, una terapia combinada se realiza generalmente administrando por separado dos o más preparados que contienen una sustancia activa cada uno. Esto requiere unos intervalos de dosificación que estén adaptados con precisión a las vidas medias individuales de dichas sustancias individuales. Sin embargo, en este caso es imposible evitar que las respectivas concentraciones de los principios activos individuales estén sujetas a grandes fluctuaciones, particularmente entre los propios principios activos individuales. Por otro lado, no siempre está garantizado que un paciente o el equipo de enfermería respete estrictamente los intervalos de dosificación. El incumplimiento del plan de dosificación puede provocar una reducción considerable de los efectos beneficiosos de la terapia combinada. Otra desventaja de la terapia combinada por vía oral reside en que la administración simultánea de principios activos diferentes aumenta el riesgo de efectos secundarios indeseados. Estos efectos secundarios suelen ser consecuencia de la aparición temporal de valores punta de plasma poco después de la administración oral.

Además de los medicamentos de administración oral contra el Parkinson se conocen también preparados de principios activos de administración transdérmica, por ejemplo para L-dopa (Sudo et al.: Transdermal absorption of L-dopa from hydrogel in rats; [absorción transdérmica de L-dopa en ratas a partir de hidrogel]; Eur. J. Pharm. Sci. 7 (1998), 67-71), Rotigotina (EP-A-1 256 339), y deprenil = selegilina (EP-B-0 404 807).

Un objetivo que tomaba su base en la invención consistía en proporcionar preparados farmacéuticos, con los cuales pudiera realizarse una terapia combinada para el tratamiento del Parkinson de una forma sencilla y segura y que permitieran evitar o atenuar las desventajas anteriormente mencionadas. Otro objetivo que tomaba como base la invención, era descubrir procesos para la terapia medicamentosa combinada contra la enfermedad de Parkinson.

Se ha encontrado, sorprendentemente, que los objetivos citados anteriormente se consiguen con preparados farmacéuticos transdérmicos según la reivindicación principal utilizando combinaciones de sustancias activas para la fabricación de medicamentos de aplicación transdérmica según la reivindicación 16 así como con procesos para el tratamiento terapéutico de la enfermedad de Parkinson según la reivindicación 18, así como con las realizaciones preferidas descritas en las reivindicaciones subordinadas.

Según la reivindicación principal, los preparados farmacéuticos transdérmicos según la invención contienen una combinación de al menos dos principios activos seleccionados de los siguientes grupos de principios activos:

1. Preparación farmacéutica transdérmica para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la cual contiene una combinación de por lo menos dos principios activos, caracterizada porque, la preparación farmacéutica contiene

- una combinación de un agonista de la dopamina y una substancia con actividad anticolinérgica; ó

- una combinación de L-Dopa y una substancia con actividad anticolinérgica; ó

- una combinación de un agonista de la dopamina y un antagonista del receptor del NMDA; ó

- una combinación de L-Dopa y un antagonista del receptor del NMDA.

2. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque, contiene una combinación de tres principios activos, a saber,

- una combinación de un agonista de la dopamina ó L-Dopa, una substancia con actividad anticolinérgica, y un antagonista receptor del NMDA; ó

- una combinación de un agonista de la dopamina ó L-Dopa, una substancia con actividad anticolinérgica y una substancia inhibidora de la B-monoaminoxidasa.

3. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque, el grupo de los agonistas de la dopamina comprende el lieurid, la bromocriptina, el pramipexol, el ropinirol, la rotigotina, el terguride, la cabergolina, la apomorfina, el piribedilo, el pergolide y la 4-propil-9-hidroxinaftoxazina (PHNO).

4. Preparación farmacéutica según la reivindicación 2 ó 3, caracterizada porque, el grupo de los inhibidores de la monoaminoxidasa se compone de substancias inhibidoras selectivas de la monoaminoxidasa-B, en donde se prefiere particularmente la selegilina.

5. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque, el grupo de los anticolinérgicos comprende los principios activos siguientes: el biperidene, el trihexifenidilo, la prociclidina, la bornaprina, el metixeno, la orfenadrina, la escopolamina, la atropina y otros alcaloides de la belladona, benzatropina y nicotina.

6. Preparación farmacéutica según una de las precedentes reivindicaciones, caracterizada porque, comprende los grupos de los antagonistas del receptor del NMDA, la memantina y la amantadina.

7. Preparación farmacéutica según una de las precedentes reivindicaciones, caracterizada porque, la preparación farmacéutica contiene adicionalmente por lo menos otro principio activo, que se selecciona del inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa y del inhibidor de la descarboxilasa, en donde se prefieren particularmente el entacapon, el benserazide y el carbidopa.

8. Preparación farmacéutica según una de las precedentes reivindicaciones, caracterizada porque, contiene adicionalmente por lo menos un principio activo del grupo de los bloqueadores beta, de preferencia, del grupo formado por el propanolol, el timolol, el pindolol y el atenolol.

9. Preparación farmacéutica transdérmica, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, caracterizada porque, contiene la selegilina y la rotigotina.

10. Preparación farmacéutica según una de las precedentes reivindicaciones, caracterizada porque, la preparación farmacéutica, está en forma de un sistema terapéutico transdérmico, de preferencia en forma de un parche de principio activo que se adhiere a la piel.

11. Preparación farmacéutica según una de las precedentes reivindicaciones, caracterizada porque, dichos por lo menos dos principios activos están contenidos en diferentes capas o compartimentos del sistema terapéutico transdérmico.