PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE UN SUSTITUTO OSEO BIOMIMETICO Y SUS UTILIZACIONES.

Un procedimiento para sustituir iones Ca2+ con iones Mg2+ en una matriz porosa principalmente de hidroxiapatita o carbonato-hidroxiapatita,

que comprende al menos una fase para poner dicha matriz en contacto con una solución salina acuosa que contiene una cantidad eficaz de iones Mg2+ a una presión igual o mayor que 1 bar

Procedimiento de preparación de un sustituto óseo biomimético y sus utilizaciones.

El objeto de la presente invención es un procedimiento para obtener un sustituto óseo de determinadas características químicas y físicas, totalmente similares a las de la parte mineral de un tejido óseo natural.

El componente inorgánico del hueso humano principalmente se compone de iones de calcio, fosfato, (Ca²⁺, PO₄^2-, que forman la fase apatítica), iones de carbonato (CO₃^2-) y pequeños porcentajes de otros iones, tales como, en particular, Mg²⁺ y Na²⁺.

El carbonato vuelve al tejido óseo más "dinámico" (es decir, estequiométricamente inestable) y de este modo más fácilmente reabsorbible por parte de los osteoclastos.

El contenido de magnesio, a su vez, favorece la cinética de osteointegración, posiblemente por una acción estimulante sobre el incremento de osteoblastos y, por ende, sobre la secreción de proteínas capaces de generar una matriz ósea.

Uno de los sustitutos óseos más ampliamente utilizados en la cirugía actual está representado por la hidroxiapatita (HA) sintética como tal, cuya fórmula será indicada en el contexto de esta invención como Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂.

Sin embargo, esta hidroxiapatita sintética no es un perfecto sustituto biomimético del tejido óseo natural.

En efecto, no posee las mismas características estructurales y de conformación que la hidroxiapatita producida in situ por el organismo por mineralización sobre fibrilas colágenas con una simultánea carbonatación parcial preferencial de la misma hidroxiapatita en la posición B.

Como se sabe, la posición B en la estructura de la hidroxiapatita corresponde a aquella ocupada por los grupos fosfato:

La carbonatación en la posición B, por consiguiente, implica la sustitución de parte de los grupos fosfato por grupos carbonato, favoreciendo así la formación de un material más biomimético con respecto a la hidroxiapatita no carbonatada.

Sin embargo, incluso la hidroxiapatita carbonatada (por motivos de simplicidad, referida a continuación como carbonato-hidroxiapatita o CHA) no posee todas las características necesarias para ser un perfecto sustituto biomimético de la parte mineral del tejido óseo natural puesto que su estructura carece, o de todos modos contiene sólo en cantidades despreciables, y como quiera que sea inadecuadas, las cantidades necesarias de iones Mg²⁺.

Se conocen procedimientos para preparar compuestos capaces de generar sustitutos óseos de varios grados biomiméticos.

La patente US4.481.175 por ejemplo, describe cómo obtener una composición de hidroxiapatita en polvo, útil para la generación de un sustituto óseo mediante procedimientos químicos en húmedo, en seco y/o sol-gel.

Las hidroxiapatitas y carbonato-hidroxiapatitas también se pueden obtener a partir de corales marinos o a partir de coelenteratos que tienen un esqueleto a base de CaCO₃, tratándolos con apropiadas soluciones ácidas y/o salinas a una temperatura muy por encima del punto de ebullición del agua y a una presión muy por encima de la presión atmosférica.

Durante dicho tratamiento, tales corales y coelenteratos son puestos en contacto con soluciones de (NH₄)₂HPO₄ o de (NH₄)₂HPO₄ en NH₄F (20 ppm); el pH de la solución es mantenido en el intervalo de 8,5 a 9,0 (ajustándolo, de ser necesario, con NH₄OH). La mezcla descrita con anterioridad es sometida a una presión en promedio entre 0,1 kbares y aproximadamente 5 kbares, y una temperatura bastante alta (de hasta 600ºC), el tiempo de tratamiento bajo dichas condiciones varía en promedio desde 24 hasta 48 horas, pero puede ser prolongado hasta aproximadamente dos semanas, en función de los valores de temperatura y de presión empleados. Después de dicho tratamiento, la muestra obtenida es secada a aproximadamente 80ºC por unas 30 horas.

Es posible realizar otras estructuras a base de fosfato de calcio tratando el esqueleto calcáreo de coelenteratos marinos con soluciones de iones fosfato (PO₄^2-).

Por ejemplo, un procedimiento de intercambio aniónico llevado a cabo a la temperatura de ebullición de la solución salina fosfática y a presión atmosférica proporciona un compuesto poroso mixto de calcita e hidroxiapatita.

El mismo procedimiento, realizado bajo condiciones de alta presión y temperatura como se ha descrito arriba, da como resultado simplemente la formación de una hidroxiapatita porosa.

Sin embargo, ninguno de los procedimientos antes mencionados permite obtener un material biomimético con características análogas a las de la estructura ósea humana.

Por consiguiente, existe la necesidad de poner a disposición un sustituto óseo biomimético con una porosidad análoga a la del hueso humano y que además contenga la cantidad necesaria de iones Mg²⁺.

Un objetivo de la presente invención es el de proporcionar una adecuada solución a las necesidades puestas de manifiesto con anterioridad.

Este y otros objetivos que se pondrán de manifiesto a partir de la descripción detallada que sigue, los ha logrado la parte Solicitante, quien ha hallado inesperadamente que es posible preparar un sustituto óseo humano biomimético mediante un procedimiento para sustituir adecuadamente iones Ca²⁺ con iones Mg²⁺ en una matriz porosa a base de hidroxiapatita (HA) o carbonato-hidroxiapatita (CHA) tratando dicha matriz con una solución salina acuosa que contiene una eficaz cantidad de iones Mg²⁺ a una presión igual o mayor que 1.

En una realización preferida, dicha matriz porosa es una estructura sólida tridimensional porosa y preformada.

Un objeto de la presente invención es el de un procedimiento para sustituir iones Ca²⁺ con iones Mg²⁺ en dicha matriz porosa, como está descrito en la reivindicación independiente adjunta.

En las reivindicaciones dependientes se describen formas preferidas de ejecución de la presente invención.

Las figuras anexas exhiben las características morfológicas de algunos de los productos preferidos realizados mediante el procedimiento de la presente invención.

La figura 1 muestra la morfología, que se puede ver a través de un microscopio de exploración electrónica (SEM), de la microestructura de una muestra de una estructura principalmente de CHA, antes de ser tratado con una solución salina acuosa de iones Mg²⁺ de conformidad con el procedimiento de la presente invención.

La figura 2 muestra la morfología, como se puede ver a través de un microscopio de exploración electrónica (SEM), de la microestructura de una muestra de una estructura principalmente de CHA tratado con una solución salina acuosa Mg²⁺ de conformidad con el procedimiento de la presente invención.

La figura 3 muestra la morfología, como se puede ver a través de un microscopio de exploración electrónica (SEM), de la microestructura de una muestra de una estructura principalmente de HA, antes de ser tratado con una solución salina acuosa Mg²⁺ de conformidad con el procedimiento de la presente invención.

La figura 4 muestra la morfología, como se puede ver a través de un microscopio de exploración electrónica (SEM), de la microestructura de una muestra de una estructura principalmente de HA tratada con una solución salina acuosa Mg²⁺ 0,2M de conformidad con el procedimiento de la presente invención.

El procedimiento según la presente invención es un procedimiento para reemplazar iones Ca²⁺ con iones Mg²⁺ en una matriz porosa principalmente de hidroxiapatita (HA) o de carbonato-hidroxiapatita (CHA), que comprende al menos una fase de poner dicha matriz en contacto con una solución salina acuosa que contiene una cantidad eficaz de iones Mg²⁺ a una presión aproximadamente igual a la presión atmosférica (variable con la altitud del lugar), o a una presión =q 1 bar.

En una realización preferida, dicha matriz porosa es una estructura sólida tridimensional.

En una realización...

1. Un procedimiento para sustituir iones Ca²⁺ con iones Mg²⁺ en una matriz porosa principalmente de hidroxiapatita o carbonato-hidroxiapatita, que comprende al menos una fase para poner dicha matriz en contacto con una solución salina acuosa que contiene una cantidad eficaz de iones Mg²⁺ a una presión igual o mayor que 1 bar.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha matriz porosa tiene una porosidad total comprendida en el intervalo del 50% al 90% en volumen, preferentemente del 75% al 85% en volumen, con respecto al volumen total de la matriz.

3. El procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2, en el que dicha matriz porosa es un soporte poroso tridimensional.

4. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha solución salina acuosa comprende dichos iones Mg²⁺ a una concentración comprendida en el intervalo de 0,1M a 4M, preferentemente de 0,2M a 3M, más preferentemente de 0,5M a 2,5M.

5. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que dichos iones Mg²⁺ están presentes como MgCl₂.

6. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha matriz porosa y dicha solución salina acuosa están presentes en una relación recíproca de peso comprendida en el intervalo de 1/3000 a 1/50, preferentemente 1/1000 aprox., más preferentemente 1/500 aprox.

7. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la presión está comprendida en el intervalo entre 1 bar y 5 bares, preferentemente entre 1,5 bares y 3,5 bares.

8. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la temperatura está comprendida en el intervalo de 100ºC a 150ºC, preferentemente de 120ºC a 140º, más preferentemente de 130ºC a 138ºC.

9. El procedimiento según las reivindicaciones de 1 a 8, en el que dicha al menos una fase es llevada a cabo en una autoclave por un tiempo comprendido entre 10 minutos y 80 minutos, preferentemente entre 15 minutos y 60 minutos, más preferentemente entre 20 minutos y 40 minutos.

10. El procedimiento según cualquiera de las precedentes reivindicación, en el que el producto final es una matriz porosa principalmente de magnesio hidroxiapatita o de magnesio carbonato-hidroxiapatita, con una cantidad de iones Mg²⁺ en el intervalo del 0,2% al 1,5% en peso, preferentemente del 0,3% al 1,0% del peso, más preferentemente del 0,4% al 0,7% en peso, con respecto al peso de la matriz.

11. El procedimiento según la reivindicación 10, en el que dicha matriz porosa final es un soporte poroso tridimensional.