Polímero sensible a temperatura que tiene una temperatura de solución crítica inferior que cambia durante la incubación en una solución o medio acuoso,

donde el polímero es un homopolímero de una hidroxialquil(met)acrilamida hidrófobamente modificada o un interpolímero de una hidroxialquil(met)acrilamida hidrófobamente modificada y hasta 50% mol de comonómeros seleccionados entre acrilatos, metacrilatos, acrilamidas, metacrilamidas, N-vinil-pirrolidona, vinil-lactatos y viniléteres

Polímeros sensibles a la temperatura.

Antecedentes del estado de la técnica

El uso de polímeros LCST como sistemas de liberación controlada se conoce, por ejemplo, a partir del documento US-A-5,720,976. En esta publicación, se describen sistemas de liberación en los que un ingrediente activo está encapsulado en liposomas. Los polímeros LCST son injertados a la superficie de los liposomas. Al elegir la relación de los respectivos monómeros en los polímeros LCST, el valor de la LCST de los polímeros se puede ajustar.

Asimismo, el documento WO-A-92/07881 describe que la solubilidad de la poliacrilamida cambia como consecuencia de la presencia de grupos amida, donde los grupos tienen un efecto tampón. Esto corresponde a la solubilidad por sí misma, no a la LCST, que no se menciona en esta publicación.

Además, en los documentos EP-A-0 693 508 y DE-A-4 023 578, se describe que se puede influenciar la sensibilidad de la temperatura de ciertos polímeros variando la relación de los comonómeros presentes en estos polímeros.

Ninguno de estos documentos de la técnica anterior enseña o sugiere, no obstante, que los sistemas de polímeros LCST se pueden modificar, como se hace de acuerdo con la presente invención, en un modo tal que el valor LCST de los polímeros cambia durante la incubación y como consecuencia de la incubación, mediante lo cual se pueden obtener las ventajas anteriormente mencionadas de la presente invención.

En el documento WO 01/09198, se describe que un polímero sensible a temperatura se puede obtener eligiendo un monómero adecuado para la aplicación contemplada, p. ej., un monómero que forma un polímero farmacéuticamente aceptable. Los monómeros adecuados son monómeros seleccionados del grupo que comprende etilenglicol, ácido láctico, acrilamida, metacrilamida, ácido acrílico y derivados y sus especies sustituidas. Estos monómeros y/u otros monómeros se hacen reaccionar luego bajo condiciones adecuadas para formar homopolímeros de uno de estos monómeros o copolímeros, terpolímeros u otros polímeros de dos o más monómeros.

En una realización preferida de la invención descrita en el documento WO 01/09198, el cambio de características de solubilidad se efectúa por hidrólisis de un grupo, como un lactato, presente en por lo menos uno de los monómeros que forman el polímero.

En caso de una aplicación in vivo, dicho grupo puede ventajosamente ser un grupo hidrolizable enzimática o químicamente.

Los grupos éster se introducen en el polímero eligiendo monómeros adecuados como material de inicio. Los monómeros se pueden proporcionar con grupos éster por técnicas conocidas por el experto en la técnica.

En el documento WO 01/09198, la realización preferida se basa en poli(N-isopropilacrilamida) (PNIPAAm), que tiene su CP (punto de opacidad) (en agua) en alrededor de 32ºC. Es el polímero termosensible más ampliamente estudiado y se utiliza para diseñar sistemas de administración de fármacos termosensibles tales como micelas poliméricas e hidrogeles. Este polímero también se ha utilizado para modificar las propiedades de superficie de los liposomas. El CP de la PNIPAAm se puede modular copolimerizando con comonómeros hidrófobos o hidrófilos: los comonómeros hidrófobos disminuyen el CP mientras que los comonómeros hidrófilos tiene el efecto opuesto.

Los polímeros termosensibles más preferidos del documento WO 01/09198 son copolímeros termosensibles de NIPAAm y lactato de N-(2-hidroxipropil)metacrilamida (poli(NIPAAm-co-HPMAm-lactato)) y sus copolímeros en bloque con poli(etilenglicol) (poli(NIPAAm-co-HPMAm-lactato)-b-PEG). Cuando =q 35% mol de HPMAm-lactato se copolimerizó con PNIPAAM, estos polímeros tuvieron su CP debajo de la temperatura corporal, mientras que después de la hidrólisis de la cadena lateral del lactato el CP aumentó por encima de 37ºC. Como consecuencia, las micelas poliméricas formadas con poli(NIPAAm-co-HPMAm-lactato)-b-PEG demostraron inestabilidad controlada a temperatura corporal.

Breve descripción de la invención

La invención se refiere a un polímero sensible a temperatura que tiene una temperatura de solución crítica inferior o LCST que cambia durante la incubación en una solución o medio acuoso, donde el polímero es un homopolímero de una hidroxialquil(met)acrilamida hidrófobamente modificada o un interpolímero de una hidroxialquil(met)acrilamida hidrófobamente modificada y hasta 50% mol de comonómeros seleccionados entre acrilatos, metacrilatos, acrilamidas, metacrilamidas, N-vinil-pirrolidona, vinil-lactatos y viniléteres. La modificación hidrófoba puede, en particular, efectuarse mediante una unidad hidrófoba, unida a la hidroxialquil(met)acrilamida mediante un enlace degradable (como un lactato éster).

Tal como se emplea en este documento, la expresión "hidrófobamente modificado" en un polímero de acuerdo con la invención significa que el coeficiente de distribución P del polímero hidrófobamente modificado es inferior a aquel del mismo polímero sin la modificación. P se puede determinar mezclando una cantidad del polímero en un sistema bifásico de cantidades equivalentes de agua y octanol, dejando que la fase del sistema se separe, midiendo las concentraciones de equilibrio del polímero en el agua y el octanol, y dividiendo la concentración en agua por la concentración en octanol.

Preferiblemente, el log P se reduce en por lo menos 0,1. Más en particular, la modificación hidrófoba produce una reducción del punto de opacidad del polímero, en comparación con la hidroxialquil(met)acrilamida no modificada, hasta un punto de opacidad de 37ºC o menos.

Las unidades hidrófobas adecuadas incluyen lactatos, grupos alquilo y grupos arilo.

El alquilo puede ser alquilo lineal, ramificado o cíclico. Puede tener entre 1 y 40 átomos de carbono, en particular entre 2 y 18 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen residuos de éster de ácido graso.

Los grupos arilo adecuados incluyen grupos arilo que tienen 4-40 átomos de carbono, en particular entre 6 y 18 átomos de carbono.

El lactato puede ser un monolactato o un oligolactato. El término oligolactato en particular abarca oligómeros de ácido láctico que comprenden 2-10 residuos de ácido láctico.

El alquilo en la hidroxialquil(met)acrilamida preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo. Estos alquilos incluyen todos los isómeros constitucionales de dichos alquilos (como el n-alquilo y el isoalquilo).

Un alquilo relativamente pequeño, como metilo o etilo, es en particular considerado adecuado para impartir una hidrofobicidad relativamente baja del polímero, y/o un punto de opacidad (CP) relativamente alto (comparado con el propilo), mientras que un alquilo relativamente grande (como butilo, pentilo o hexilo) puede tener el efecto opuesto.

El hidroxialquilo puede ser un hidroxialquilo primario, un hidroxialquilo secundario o un hidroxialquilo terciario. Un polímero hidrófobamente modificado del hidroxialquilo primario usualmente tiene un índice de hidrólisis mayor que un polímero comparable de un hidroxialquilo secundario, que a su vez usualmente tiene un índice de hidrólisis mayor que un polímero comparable de un hidroxialquilo terciario. Por lo tanto, dependiendo del índice de hidrólisis deseada, se puede preferir un polímero derivado de un hidroxialquilo primario, secundario o terciario, respectivamente.

Preferiblemente, el polímero es un homo o interpolímero de una N-(2-hidroxialquil)(met)acrilamida modificada con una unidad hidrófoba, como un lactato, un alquilo o un arilo.

Más preferiblemente, dicho polímero se selecciona del grupo que consiste en homopolímeros e interpolímeros de (N-(2-hidroxietil)metacrilamida hidrófobamente modificada), (N-(2-hidroxietil)acrilamida), (N-(2-hidroxipropil)metacrilamida hidrófobamente modificada) y (N-(2-hidroxipropil)acrilamida hidrófobamente modificada).

En una realización, el polímero es hidrófobamente modificado por un monolactato, un dilactato, un trilactato o un tetralactato, preferiblemente un monolactato o un dilactato de dichas hidroxialquil(met)acrilamidas. El polímero puede ser un copolímero o una mezcla de diferentes polímeros de hidroxialquil(met)acrilamida hidrófobabamente modificada.

En una realización, la mezcla o copolímero es una mezcla de copolímero respectivamente de por lo menos dos polímeros respectivamente químicamente...

1. Polímero sensible a temperatura que tiene una temperatura de solución crítica inferior que cambia durante la incubación en una solución o medio acuoso, donde el polímero es un homopolímero de una hidroxialquil(met)acrilamida hidrófobamente modificada o un interpolímero de una hidroxialquil(met)acrilamida hidrófobamente modificada y hasta 50% mol de comonómeros seleccionados entre acrilatos, metacrilatos, acrilamidas, metacrilamidas, N-vinil-pirrolidona, vinil-lactatos y viniléteres.

2. Polímero según la reivindicación 1, en el que el polímero comprende un grupo hidrófobo que está unido a la hidroxialquil (met)acrilamida por un enlace hidrolizable, preferiblemente por un enlace seleccionado entre ésteres, ortoésteres, amidas, carbonatos, carbamatos, anhídridos, cetales y acetales, más preferiblemente por un enlace éster.

3. Polímero según la reivindicación 1 ó 2, en el que el grupo hidrófobo se selecciona entre alquilos, arilos, ácido láctico y oligómeros de ácido láctico, preferiblemente entre ácido láctico y oligómeros de ácido láctico.

4. Polímero según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el alquilo se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, butilo, ventilo y hexilo.

5. Polímero según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el polímero es un homo o interpolímero de un (N-(2-hidroxi-alquil)(met)acrilamida lactato).

6. Polímero según la reivindicación 5, en el que el polímero se selecciona del grupo que consiste en homopolímeros e interpolímeros de (N-(2-hidroxietil)metacrilamida lactatos) y (N-(2-hidroxietil) acrilamida lactatos).

7. Polímero según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el polímero comprende por lo menos un componente seleccionado entre monoiactatos, dilactatos, trilactatos y tetralactatos, preferiblemente por lo menos uno de los grupos monolactato y grupos dilactato.

8. Polímero según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el polímero es un copolímero de (a) por lo menos un hidroxialquil (met)acrilamida (lactato)n, donde n representa el número de unidades de lactato, siendo n por lo menos 3, preferiblemente un número entero entre 3 y 10, más preferiblemente entre 3 y 4, y (b) por lo menos un hidroxialquil(met)acrilamida (lactato)_n, donde n es 0, 1 ó 2, preferiblemente 1 ó 2.

9. Polímero según la reivindicación 8, en el que la relación molar de (a) se selecciona en el intervalo de 0,1 a 99%, preferiblemente en el intervalo de 1 a 50%, más preferiblemente en el intervalo de 5 a 25%.

10. Polímero según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene una temperatura de solución crítica inferior antes de la incubación debajo de la temperatura corporal de un mamífero y una temperatura de solución crítica inferior después de la incubación por encima de la temperatura corporal de un mamífero, y donde la temperatura corporal del mamífero preferiblemente es la temperatura corporal humana.

11. Un sistema de liberación controlada que comprende un polímero sensible a temperatura según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un ingrediente activo.

12. Sistema de liberación controlada según la reivindicación 11, en el que el polímero es en la forma de una micela polimérica en la que está presente un bloque hidrófilo, donde el bloque hidrófilo preferiblemente comprende un polialquilenglicol, más preferiblemente un poli(etilenglicol).

13. Sistema de liberación controlada según la reivindicación 11 ó 12, en el que el sistema es en la forma de un hidrogel.

14. Sistema de liberación controlada según la reivindicación 13, en el que el hidrogel es un copolímero en bloque ABA, donde el bloque A es un polímero sensible a temperatura según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y B es un polímero hidrófilo, preferiblemente un polialquilenglicol, más preferiblemente un poli(etilenglicol).

15. Composición de fármaco diana, que comprende un fármaco y partículas de un sistema de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 11-14, donde las partículas preferiblemente tienen un diámetro promedio inferior a 200 nm, más preferiblemente en el intervalo de 10 a 100 nm.

16. Composición de fármaco diana según la reivindicación 15, que comprende un dispositivo de retorno.