Un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula IX

Polímeros de amina reticulados.

Antecedentes de la invención

En pacientes con función renal normal, el equilibrio de calcio y fósforo se mantiene a través de la interacción de la hormona paratiroidea (PTH) y el calcitriol, un metabolito activo de la vitamina D. La PTH proporciona un mecanismo para controlar las concentraciones extracelulares de calcio y fosfato regulando la reabsorción intestinal, la excreción renal y el intercambio de estos iones entre el fluido extracelular y el hueso.

Sin embargo, con la insuficiencia renal progresiva se produce una mayor retención de fósforo en el riñón que está fallando. Para restablecer el equilibrio de fósforo se activa un aumento compensatorio en los niveles de PTH que aumenta la reabsorción renal de calcio, mientras que disminuye la reabsorción tubular de fósforo. El efecto neto del hiperparatiroidismo compensatorio en esta etapa temprana de la enfermedad renal es que los niveles séricos de fósforo se mantienen dentro del intervalo normal.

La retención de fósforo como resultado de la menor capacidad del riñón enfermo para excretar el fosfato filtrado conduce a una disminución en el calcio sérico libre que, a su vez, estimula la secreción de más PTH. Con cada reducción progresiva en la función renal se logra un nuevo estado estacionario en que el fosfato sérico vuelve a ser normal a expensas de un alto nivel sostenido de PTH. Este ciclo se repite a medida que disminuye la función renal hasta que se produce un hiperparatiroidismo grave y sostenido; en último término, el mecanismo compensatorio ya no es capaz de controlar los niveles séricos de fósforo, cada vez mayores. Cuando la velocidad de filtración glomerular ha descendido hasta <20% de la normal, se hace evidente una hiperfosfatemia abierta. En pacientes con enfermedad renal de etapa final (cuando el mecanismo compensatorio mediado por PTH ya no es eficaz), el aumento del fosfato plasmático se produce no sólo como resultado de una menor excreción sino también como resultado de unos niveles altos continuados de PTH, que exacerban aún más el problema liberando calcio y fósforo desde el hueso.

Las manifestaciones clínicas de la hiperfosfatemia son variadas y presentan unos riesgos de mortalidad considerables. Una hiperfosfatemia grave puede inducir una hipocalcemia, que agrava aún más el desequilibrio en los niveles de PTH aumentando la producción de esta hormona. La hiperfosfatemia inhibe la síntesis renal de calcitriol, lo cual provoca una exacerbación del trastorno de hipocalcemia. La aparición de hipocalcemia grave con tetania y calcificaciones ectópicas es la manifestación más grave de la hiperfosfatemia. La calcificación puede producirse en las articulaciones, los tejidos blandos, los pulmones, los riñones y la conjuntiva. La calcificación de tejidos blandos se ha relacionado con el riesgo cardiovascular, y la enfermedad cardiovascular es la causa de muerte en más del 45% de todos los pacientes en diálisis. La osteodistrofia renal con efectos en los huesos y en los músculos es habitual en pacientes con enfermedad renal en etapa final (ESRD), así como pruritis grave. El alto nivel de PTH asociado con la enfermedad renal grave y en desarrollo tiene acciones indirectas sobre el sistema nervioso central y periférico y los tejidos miocárdicos, creando otros trastornos como la hiperlipemia, el retraso en el crecimiento muscular, la arteriosclerosis, la pérdida de hueso y la inmunodeficiencia.

La prevención y el tratamiento de la hiperfosfatemia se logra mediante una diversidad de medios, incluyendo el control dietético de la ingesta de fósforo, la diálisis y los ligantes de fosfato orales. Sin embargo, la diálisis no elimina bien los iones fosfato del suero debido al lento equilibrio entre el fósforo intracelular y extracelular. En vez de esto, los otros tratamientos se centran en una dieta que controla el fósforo y en la administración de ligantes de fosfato en las comidas. Sin embargo, una dieta baja en fósforo no es una opción a largo plazo, puesto que es difícil que el paciente la cumpla y la ingesta de fósforo dietético diaria no puede ser menor que aproximadamente 1000 mg/día, sin restringir la ingesta de proteínas más de 1,2 g/kg/día de proteínas recomendada para los pacientes en hemodiálisis.

Los ligantes de fosfato orales comprenden dos clases principales: sales metálicas inorgánicas y resinas poliméricas, a menudo denominadas ligantes exentos de metales. Los ejemplos de la primera categoría incluyen compuestos como carbonato de aluminio, carbonato de calcio, acetato de calcio (PhosLo) y carbonato de lantano (Fosrenol). Aunque las sales de aluminio y de calcio han sido el tratamiento preferido durante años, éstas producen iones metálicos solubles que atraviesan la membrana gastrointestinal y entran en la corriente sanguínea produciendo efectos tóxicos. Por ejemplo, se ha demostrado que las sales de carbonato de aluminio están implicadas en casos de encefalopatía y osteopatía de aluminio debido la absorción ósea del aluminio. Los ligantes de calcio también generan grandes cantidades de cationes de calcio soluble, cuya absorción puede producir hipercalcemia. Además, aunque el efecto causativo no está totalmente demostrado, se ha responsabilizado a un producto con alto contenido en calcio y con fosfato de la calcificación de tejidos blandos y de la enfermedad cardiovascular. Parece que el carbonato de lantano produce menos absorción de metales pero se ha establecido una acumulación ósea de lantano y el efecto a largo plazo de esta acumulación en seres humanos todavía no está clara.

Los ligantes exentos de metales incluyen resinas de intercambio iónico y resinas de polialilamina reticuladas. La resinas de intercambio iónico incluyen colestiramina, hidrocloruro de colestipol y Dowex. Estas resinas se han propuesto como alternativa a las sales metálicas pero su baja capacidad y su falta de palatabilidad han impedido su uso más amplio en el ámbito clínico. Las polialilaminas reticuladas, como el hidrocloruro de sevelámero (Renagel), han sido introducidas como la siguiente generación de resinas ligantes de fosfato exentas de metales. Sin embargo, los ensayos clínicos en fase 1 realizados con voluntarios sanos indican que la capacidad de unión in vivo de Renagel es mucho menor que lo que se esperaba a partir de los estudios in vitro. Como consecuencia, los pacientes con ESRD siguen necesitando un alta dosificación de Renagel para cumplir con los objetivos clínicos, conduciendo a unos efectos adversos como molestias gastrointestinales y problemas con el cumplimiento por parte del paciente.

Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar mejores terapias de unión de fosfato con unos efectos secundarios reducidos para pacientes con hiperfosfatemia.

Breve sumario de la invención

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a polímeros como se define en las reivindicaciones 1 y 2 y a composiciones poliméricas que comprenden restos amina reticulados. Las composiciones poliméricas pueden comprender uno o más polímeros de amina reticulados. A continuación se describen con detalle varias realizaciones de la invención, incluyendo este aspecto de la invención, como sigue. En general, cada una de estas realizaciones puede utilizarse en diversas y específicas combinaciones, y en cada permutación, con cada uno de los otros aspectos y realizaciones descritos anterior o posteriormente en la presente. Sin embargo, para empezar, con fines simplemente ilustrativos se describen algunas realizaciones de polímeros que no pertenecen a la invención.

Un primer polímero que no pertenece a la invención es un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula I

en la que n es independientemente igual o mayor que 3; m es igual o mayor que 1; y cada R₁ es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R₁ vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido; y la amina está reticulada con un agente reticulante. Preferiblemente, cada n y cada m es independientemente de 3 a 20, aún más preferiblemente cada n y cada m es independientemente 3-10. En algunas realizaciones, m es igual a 1 ó 2. Preferiblemente, cada R₁ es independientemente H o un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Los alquilos inferiores opcionalmente sustituidos preferidos incluyen alquilo C_2-6 no sustituido y alquilo C_2-6 sustituido con amina. Los agentes reticulantes...

1. Un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula IX

en la que, en la fórmula IX

cada r es independientemente 0, 1 ó 2;

cada n es independientemente igual o mayor que 3; y

cada R₁ es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R₁ vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido;

con la condición de que dicha amina de fórmula (IX) no sea una amina de fórmula V'

en la que n' es 3, 4 ó 5, y

con la condición de que dicha amina de fórmula (IX) no sea 1,4-diaminobutan[4]:propil-N-alquilamina, 1,4-diaminobutan[4]:(1-azabutiliden)⁴:propilamina o 1,4-diaminobutan[4]:(1-azabutiliden)⁴:propil-N-alquilamina, DAB-4

o DAB-8

en la que la amina está reticulada con un agente reticulante.

2. Un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula VIII

en la que, en la fórmula (VIII)

cada n es independientemente igual o mayor que 3; y

cada R₁ es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R₁ vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido;

con la condición de que dicha amina de fórmula (VIII) no sea una amina de fórmula V'

en la que n' es 3, 4 ó 5, y

con la condición de que dicha amina de fórmula (VIII) no sea 1,4-diaminobutan[4]:propil-N-alquilamina, 1,4-diaminobutan[4]:(1-azabutiliden)⁴:propilamina o 1,4-diaminobutan[4]:(1-azabutiliden)⁴:propil-N-alquilamina, DAB-4

o DAB-8

en la que la amina está reticulada con un agente reticulante.

3. El polímero de la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha amina es una amina de fórmula X

en la que cada n y cada R₁ son como se define en la reivindicación 1.

4. El polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que cada n es independientemente de 3 a 10.

5. Un polímero de amina reticulado que comprende

a) una amina de fórmula IX

en la que, en la fórmula IX

cada r es independientemente 0, 1 ó 2;

cada n es independientemente de 6 a 10; y

cada R₁ es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R₁ vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido; o

b) una amina de fórmula VIII

en la que, en la fórmula VIII

cada n es independientemente de 6 a 10; y

cada R₁ es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R₁ vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido;

en el que para cada a) y b) la amina está reticulada con un agente reticulante.

6. El polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha amina es una amina de fórmula V''

en la que n' es igual o mayor que 6.

7. El polímero de la reivindicación 6, en el que n' es 6-20.

8. El polímero de la reivindicación 6, en el que n' es 6-10.

9. El polímero de la reivindicación 6, en el que n' es 6-8.

10. El polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el agente reticulante es un compuesto que tiene al menos dos grupos funcionales.

11. El polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho agente reticulante es 1,3-dicloropropano o epiclorohidrina.

12. El polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el polímero de amina reticulado tiene una capacidad de unión a fosfato en un tampón que no interfiere que está en el intervalo de aproximadamente 0,5 mmol/g a aproximadamente 10 mmol/g.

13. Una composición farmacéutica que comprende un polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

14. Una composición polimérica que comprende uno o más polímeros de amina reticulados según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

15. Una composición de núcleo-envuelta que comprende un núcleo polímerico y una envuelta, en la que dicho núcleo polimérico comprende un polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

16. Un polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para aplicaciones terapéuticas.

17. El uso de un polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento para eliminar el fosfato de un animal.

18. El uso no terapéutico de un polímero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 como ligante de fosfato.

19. El uso de un polímero de amina reticulado que comprende una amina de fórmula VII

en la que, en la fórmula VII

cada r es independientemente 0, 1 ó 2;

cada n es independientemente igual o mayor que 3; y

cada R₁ es independientemente H o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, o está unido a un R₁ vecino para formar un grupo alicíclico, aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido;

con la condición de que dicha amina de fórmula VII no sea una amina de fórmula V'

en la que n' es 3, 4 ó 5;

en la que la amina está reticulada con un agente reticulante, para la fabricación de un medicamento para eliminar el fosfato de un animal.