OXALATO DE 1-BENCIL-4-[5,6-DIMETOXI-1-INDANONA)-2-IL]-5-METIL-PIPERIDINA (OXALATO DE DONEPEZILO) Y SUS POLIMORFOS.
Una sal oxalato de donepezilo (es decir 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il]-5-metil-piperidina)
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IN2004/000220.
Solicitante: USV LIMITED.
Nacionalidad solicitante: India.
Dirección: B. S. D. MARG STATION ROAD,GOVANDI, MUMBAI 400 088 MAH.
Inventor/es: TARUR,VENKATASUBRAMANIAN RADHAKRISHNAN, SATHE,DHANANJAY GOVIND, NAIDU,AVINASH VENKATARAMAN, AHER,UMESH,PARASHRAM.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 11 de Noviembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D211/22 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › por átomos de oxígeno.
- C07D211/32 C07D 211/00 […] › por átomos de oxígeno.
Clasificación PCT:
- A61K31/445 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.
- A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
- C07D211/32 C07D 211/00 […] › por átomos de oxígeno.
Clasificación antigua:
- A61K31/445 A61K 31/00 […] › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.
- A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
- C07D21/132
![OXALATO DE 1-BENCIL-4-[5,6-DIMETOXI-1-INDANONA)-2-IL]-5-METIL-PIPERIDINA (OXALATO DE DONEPEZILO) Y SUS POLIMORFOS.](https://patentados.com/img/2010/04/oxalato-1-bencil-4-5-6-dimetoxi.jpg)
Fragmento de la descripción:
Oxalato de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il]-5-metil-piperidina (oxalato de donepezilo) y sus polimorfos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a una sal de oxalato novedosa de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il]-5-metil-piperidina comúnmente conocida como donepezilo (1) y sus formas polimórficas y procedimiento de preparación de las mismas.
Antecedentes y Técnica Anterior
El procedimiento para la preparación de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il]-5-metil-piperidina se ha descrito en el documento JP A-64-79151 (documentos US-4895841, EP 296560).
La solicitud de patente japonesa, publicación número A-64-79151 (documentos US-4895841, EP 296560) describe ciertas sales de donepezilo, 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il]-5-metil-piperidina y en particular la sal clorhidrato que tiene una acción excelente como un agente profiláctico y terapéutico contra la demencia senil, y en particular como un como un agente profiláctico y terapéutico contra la enfermedad de Alzheimer y un procedimiento industrial para producir la misma.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una sal oxalato de 1-bencil-4-[5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il]-5-metil-piperidina comúnmente conocido como Donepezilo (I), sus formas polimórficas y un procedimiento de preparación de las mismas, según las reivindicaciones 1 a 19.
El citado procedimiento de preparación de oxalato de donepezilo comprende disolver base de donepezilo en un primer disolvente para elaborar una primera solución; disolver ácido oxálico en un segundo disolvente para elaborar una segunda solución; combinar dicha primera solución y dicha segunda solución para elaborar una mezcla de reacción; y aislar a partir de dicha mezcla de reacción un oxalato de donepezilo (producto).
La presente invención se refiere adicionalmente a un procedimiento de preparación de polimorfos de dicha sal oxalato de donepezilo, en la que el citado procedimiento comprende: disolver dicho producto de donepezilo en un tercer disolvente para elaborar una segunda mezcla de reacción; y aislar de dicha segunda mezcla de reacción un polimorfo de donepezilo. La citada etapa de aislamiento comprende preferentemente mezclar dicha segunda mezcla de reacción con un antidisolvente; por lo que dicho polimorfo de donepezilo precipita a partir de dicha segunda reacción.
El patrón de difracción de rayos X en polvo de cristales de forma I de oxalato se muestra en la Figura 1.
El espectro de absorción de infrarrojos para la misma forma polimórfica, como se registra en bromuro de potasio, se muestra en la Figura 4.
El patrón de difracción de rayos X en polvo de cristales de forma II de oxalato se muestra en la Figura 2.
El espectro de absorción de infrarrojos para la misma forma polimórfica, como se registra en bromuro de potasio, se muestra en la Figura 5.
El patrón de difracción de rayos X en polvo de cristales de forma III de oxalato se muestra en la Fig. 3.
El espectro de absorción de infrarrojos para la misma forma polimórfica, como se registra en bromuro de potasio, se muestra en la Figura 6.
Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas que comprenden cantidad terapéuticamente efectiva de la sal oxalato novedosa de donepezilo o su forma polimórfica según la reivindicación 20 se prevén también como parte de esta invención.
La presente invención se refiere también a un uso de oxalato de donepezilo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un animal de sangre caliente que sufre de demencia senil de enfermedad de Alzheimer.
Descripción detallada
El compuesto donepezilo, {(1-bencil)-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il]-metil-piperidina), en adelante en este documento se refiere como Compuesto R.
Se ha descubierto que el compuesto (R) se puede formar en una sal oxalato novedosa. La sal novedosa se puede preparar por un procedimiento eficiente, económico y reproducible y es particularmente adecuada para preparación a gran escala. La sal oxalato es por lo tanto sorprendentemente susceptible a procesamiento y formulación farmacéuticos a gran escala.
La presente invención se refiere también a tres formas polimórficas novedosas (I, II y III) de oxalato de donepezilo, que se caracterizan por difracción de rayos X en polvo y/o picos de absorción de infrarrojos registrados en bromuro de potasio.
Los cristales polimórficos de oxalato de compuesto (R) se refieren de ahora en adelante como forma de oxalato (I), forma de oxalato (II) y forma de oxalato (III).
El oxalato proporciona un punto de fusión en el intervalo de 170 a 180ºC, tal como 175 a 180ºC, para forma de oxalato (I), forma de oxalato (II); un punto de fusión en el intervalo de 95 a 96ºC para forma de oxalato (III).
La presente invención comprende las sales de oxalato aisladas en una forma purificada.
Además, la invención proporciona las sales de oxalato en una forma farmacéuticamente aceptable, especialmente en forma de grandes cantidades; teniendo tal forma buenas propiedades de flujo, especialmente buenas propiedades de flujo en grandes cantidades.
La invención también proporciona un procedimiento para la preparación del oxalato, en el que 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il]-metil-piperidina (compuesto R) se dispersa o disuelve preferentemente en un disolvente adecuado y se hace reaccionar con ácido oxálico; y posteriormente el oxalato formado se recupera por filtración.
Un disolvente adecuado es un alcanol, por ejemplo propan-2-ol, o un hidrocarburo, tal como tolueno, una cetona, tal como acetona, un éster, tal como acetato de etilo, un éter tal como tetrahidrofurano, un nitrilo tal como acetonitrilo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano.
La concentración del compuesto (R) está preferentemente en el intervalo desde el 3 hasta el 25% peso/volumen, más preferentemente en el intervalo desde el 5 hasta el 20%. La concentración de solución de ácido oxálico está preferentemente en el intervalo desde el 3 hasta el 50% peso/volumen.
La reacción se lleva a cabo usualmente a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, aunque se puede emplear cualquier temperatura conveniente que proporcione el producto requerido. Una temperatura preferida está en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 120ºC, tal como 40ºC a 90ºC, o más preferentemente aproximadamente 70ºC.
Los patrones de difracción en polvo de rayos X se han obtenido en D 8-Advance, Bruker Axe, Alemania, difractómetro equipado con detector de centelleo usando radiación Ka de Cobre (? = 1,5406 Å) con intervalo de exploración entre 2-50 ? (theta) a velocidad de exploración de 2º/minuto.
Breve descripción de los dibujos
Fig. 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo para cristales de forma (I) de oxalato.
Fig. 2 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo para cristales de forma (II) de oxalato.
Fig. 3 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo para cristales de forma (III) de oxalato.
Fig. 4 muestra un espectro de absorción de infrarrojos para cristales de forma (I) de oxalato.
Fig. 5 muestra un espectro de absorción de infrarrojos para cristales de forma (II) de oxalato.
Fig. 6 muestra un espectro de absorción de infrarrojos para cristales de forma (III) de oxalato.
Cristales de forma (I) de Oxalato
El patrón de difracción de rayos X en polvo de cristales de forma I de oxalato se muestra en la Fig. 1.
El espectro de absorción de infrarrojos para la misma forma polimórfica, como se registra en bromuro de potasio, se muestra en la Fig. 4.
Cristales de forma (II) de Oxalato
El patrón de difracción de rayos X en polvo de cristales de forma II de oxalato se muestra en la Figura 2.
El espectro de absorción de infrarrojos para la misma forma polimórfica, como se registra en bromuro de potasio, se muestra en la Figura 5.
Cristales de forma (III) de Oxalato
El patrón de difracción de rayos X en polvo de cristales de forma III de oxalato se muestra en la Figura 3. El espectro de absorción de infrarrojos para la misma forma polimórfica,...
Reivindicaciones:
1. Una sal oxalato de donepezilo (es decir 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il]-5-metil-piperidina).
2. El oxalato de donepezilo de la reivindicación 1 que tiene una característica física seleccionada del grupo constituido por:
un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en los siguientes valores de 2?: 5,92, 8,47, 10,30, 11,04, 11,89, 13,07, 13,74, 14,17, 15,00, 15,94, 16,88, 17,25, 17,67, 18,16, 18,90, 19,40, 19,67, 20,77, 21,29, 22,02, 23,23, 23,63, 23,98, 24,79, 26,26, 26,55, 27,70, 28,43, 29,03, 32,01, 33,35, 34,53, 36,55, 37,31, 41,35 +/- 0,3 grados;
un espectro de absorción infrarroja que tiene los siguientes números de onda: 3010,7, 2931,6, 2842,9, 2540,1, 2362,6, 2335,6, 1695,3, 1596,9, 1498,6, 1460,0, 1363,6, 1313,4, 1265,2, 1218,9, 1191,9, 1116,7, 1035,7, 1008,7, 931,6, 852,5, 812,0, 759,9, 707,8, 599,8, 559,3, 499,5, 466,7, 407,0 cm-1 +/- 0,3 cm-1;
un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en los siguientes valores de 2?: 10,264, 11,872, 12,634, 13,515, 14,815, 15,506, 16,219, 16,790, 17,498, 17,979, 18,402, 19,214, 19,953, 20,471, 21,047, 21,656, 22,199, 22,860, 23,681, 24,123, 24,954, 25,282, 25,951, 26,552, 27,097, 28,691, 29,791, 30,186, 31,283, 32,402, 34,892, 35,446, 43,329 +/- 0,3 grados;
un espectro de absorción infrarroja que tiene los siguientes números de onda: 418,5, 439,7, 459,0, 497,6, 559,3, 588,2, 669,3, 704,0, 719,4, 754,1, 806,2, 862,1, 941,2, 1012,6, 1037.6, 1066,6, 1120,6, 1151,4, 1188,1, 1220,9, 1249,8, 1265,2, 1315,4, 1361,7, 1386,7, 1404,1, 1421,4, 1438,8, 1454,2, 1469,7, 1502,4, 1554,5, 1591,2, 1631,7, 1693,4, 2327,9, 2360.7, 2542,0, 2839,0, 2929,7, 3010,7 cm-1 +/- 0,3 cm-1;
un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en los siguientes valores de 2?: 6,968, 9,939, 10,454, 11,032, 13,104, 13,970, 15,788, 16,668, 18,314, 19,651, 19,994, 21,644, 21,992, 22,702, 23,312, 24,266, 24,978, 25,926, 26,788, 28,216, 28,779, 29,268, 30,101, 30,741, 31,977, 35,240, 36,274, 40,222 +/- 0,3 grados; y
un espectro de absorción infrarroja que tiene los siguientes números de onda: 405, 432, 445,5, 470,6, 503,4, 561,2, 588,2, 607,5, 650, 705,9, 756, 769,5, 785,0, 800,4, 821,6, 864,1, 900,7, 923,8, 947,0, 968,2, 989,4, 1010,6, 1039,6, 1066,6, 1078,1, 1118,6, 1126,4, 1157,2, 1220,9, 1267,1, 1290,3, 1319,2, 1367,4, 1406,0, 1438,8, 1458,1, 1498,6, 1602,7, 1670,2, 1705,0, 1724,2, 2422,4, 2547,8, 2624,9, 2742,6, 2839,0, 2925,8, 2950,9, 3004,9, 3300, 3369,4, 3571,9 cm-1 +/- 0,3 cm-1.
3. El oxalato de donepezilo de la reivindicación 2 que comprende un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en los siguientes valores de 2?: 5,92, 8,47, 10,30, 11,04, 11,89, 13,07, 13,74, 14,17, 15,00, 15,94, 16,88, 17,25, 17,67, 18,16, 18,90, 19,40, 19,67, 20,77, 21,29, 22,02, 23,23, 23,63, 23,98, 24,79, 26,26, 26,55, 27,70, 28,43, 29,03, 32,01, 33,35, 34,53, 36,55, 37,31, 41,35 +/- 0,3 grados y un espectro de absorción infrarroja que tiene los siguientes números de onda: 3010,7, 2931,6, 2842,9, 2540,1, 2362,6, 2335.6, 1695,3, 1596,9, 1498,6, 1460,0, 1363,6, 1313,4, 1265,2, 1218,9, 1191,9, 1116,7, 1035.7, 1008,7, 931,6, 852,5, 812,0, 759,9, 707,8, 599,8, 559,3, 499,5, 466,7, 407,0 cm-1 +/- 0,3 cm-1.
4. El oxalato de donepezilo de la reivindicación 2 que comprende un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en los siguientes valores de 2?: 10,264, 11,872, 12,634, 13,515, 14,815, 15,506, 16,219, 16,790, 17,498, 17,979, 18,402, 19,214, 19,953, 20,471, 21,047, 21,656, 22,199, 22,860, 23,681, 24,123, 24,954, 25,282, 25,951, 26,552, 27,097, 28,691, 29,791, 30,186, 31,283, 32,402, 34,892, 35,446, 43,329 +/- 0,3 grados y un espectro de absorción infrarroja que tiene los siguientes números de onda: 418,5, 439,7, 459,0, 497,6, 559,3, 588,2, 669,3, 704,0, 719,4, 754,1, 806,2, 862,1, 941,2, 1012,6, 1037,6, 1066,6, 1120,6, 1151,4, 1188,1, 1220,9, 1249,8, 1265,2, 1315,4, 1361,7, 1386,7, 1404,1, 1421,4, 1438.8, 1454,2, 1469,7, 1502,4, 1554,5, 1591,2, 1631,7, 1693,4, 2327,9, 2360,7, 2542,0, 2839,0, 2929,7, 3010,7 cm-1 +/- 0,3 cm-1.
5. El oxalato de donepezilo de la reivindicación 2 que comprende un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en los siguientes valores de 2?: 6,968, 9,939, 10,454, 11,032, 13,104, 13,970, 15,788, 16,668, 18,314, 19,651, 19,994, 21,644, 21,992, 22,702, 23,312, 24,266, 24,978, 25,926, 26,788, 28,216, 28,779, 29,268, 30,101, 30,741, 31,977, 35,240, 36,274, 40,222 +/- 0,3 grados y un espectro de absorción infrarroja que tiene los siguientes números de onda: 405, 432, 445,5, 470,6, 503,4, 561,2, 588,2, 607,5, 650, 705,9, 756, 769,5, 785,0, 800,4, 821,6, 864,1, 900,7, 923,8, 947,0, 968,2, 989,4, 1010,6, 1039,6, 1066,6, 1078,1, 1118,6, 1126,4, 1157,2, 1220,9, 1267,1, 1290,3, 1319,2, 1367,4, 1406,0, 1438,8, 1458,1, 1498,6, 1602,7, 1670,2, 1705,0, 1724,2, 2422,4, 2547,8, 2624,9, 2742,6, 2839,0, 2925,8, 2950,9, 3004,9, 3300, 3369,4, 3571,9 cm-1 +/- 0,3 cm-1.
6. Un procedimiento para preparar oxalato de donepezilo que comprende las etapas de:
7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que dicho primer disolvente es acetato de etilo.
8. El procedimiento de la reivindicación 6 ó 7, en el que dicho segundo disolvente está seleccionado de acetona, propan-2-ol y metanol.
9. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que la etapa de aislamiento comprende evaporar dicho primer disolvente y dicho segundo disolvente.
10. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, comprendiendo dicho procedimiento adicionalmente las etapas de:
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que dicho tercer disolvente se selecciona del grupo constituido por agua, metanol y etanol.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que dicho tercer disolvente comprende metanol y dicha etapa aislante comprende evaporar dicho tercer disolvente a partir de dicha segunda mezcla de reacción.
13. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que dicha etapa aislante comprende mezclar dicha segunda mezcla de reacción con un antidisolvente, por lo que dicho polimorfo de oxalato de donepezilo precipita a partir de dicha segunda mezcla de reacción.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que dicho antidisolvente se selecciona del grupo constituido por éter dietílico, éter diisopropílico, acetona, propan-2-ol, n-hexano y tolueno.
15. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que dicho tercer disolvente se selecciona del grupo constituido por dimetilformamida y diclorometano.
16. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que dicho tercer disolvente comprende dimetilformamida y dicha etapa de aislamiento comprende evaporar dicho tercer disolvente a partir de la segunda mezcla de reacción.
17. El procedimiento de la reivindicación 15 ó 16, en el que dicha etapa de aislamiento comprende mezclar dicha segunda mezcla de reacción con un antidisolvente, en el que dicho polimorfo de oxalato de donepezilo precipita a partir de dicha segunda mezcla de reacción.
18. El procedimiento de la reivindicación 17, en el que dicho antidisolvente se selecciona del grupo constituido por tolueno y acetato de etilo.
19. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que dicha mezcla de reacción se mantiene a una temperatura de aproximadamente 25ºC, y dicha etapa de aislamiento comprende evaporar dicho tercer disolvente a partir de dicha segunda mezcla de reacción.
20. Una composición farmacéutica que comprende oxalato de donepezilo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
21. Uso de oxalato de donepezilo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un animal de sangre caliente que sufre de demencia senil de enfermedad de Alzheimer.
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Derivados de bencenosulfonamida como agonistas inversos del receptor gamma huérfano asociado a retinoides ROR gamma (t), del 30 de Enero de 2019, de GALDERMA RESEARCH & DEVELOPMENT: Compuesto de fórmula (II) así como sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, sus hidratos y/o sus solvatos Fórmula (II) en la que: **Fórmula** […]
Promotores de la apoptosis de tipo N-acilsulfonamida, del 18 de Octubre de 2017, de ASTRAZENECA AB: Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: R1 es -OH; R2 es -S(O)2CF3; R3 es […]
Agentes antivirales para la hepatitis B, del 26 de Julio de 2017, de Novira Therapeutics Inc: Un compuesto de fórmula IV: **Fórmula** o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde R4 es H o alquilo C1-C6; cada R5 se selecciona independientemente […]