Un compuesto de fórmula (I):

Nuevos análogos de curcumina y usos de los mismos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos capaces de actuar como antagonistas del receptor de andrógenos, a formulaciones farmacéuticas que los contienen y a procedimientos in vitro de uso de los mismos.

Antecedentes de la invención

El receptor de andrógenos (AR) es un miembro de una gran familia de factores transcripcionales dependientes de ligandos conocidos como la superfamilia de receptores de esteroides. Chang y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU, 85, 7211-7215 (1988). Beato, M., Cell, 56, 335-344 (1989). Los andrógenos y el AR desempeñan una función importante en el crecimiento de la próstata normal y del cáncer de próstata. El cáncer de próstata representa la malignidad masculina más común en los Estados Unidos. Landis y col., Cancer J. Clin., 48, 6-29 (1998). Recientemente, se han usado ampliamente antiandrógenos tales como hidroxiflutamida (HF) junto con la castración quirúrgica o médica para el tratamiento del cáncer de próstata. Crawford y col., New Engl. J. Med., 321, 419-424 (1989). Varios compuestos, incluyendo ciprosterona, HF y bicalutamida (que se muestra a continuación), se han usado clínicamente en el tratamiento del cáncer de próstata.

El antiandrógeno esteroideo sintético ciprosterona es uno de los primeros antiandrógenos usados clínicamente en Europa, McLeod, D., G., Cancer, 71, 1046-1049 (1993) pero tiene muchos efectos secundarios. Neumann y col., J. Clin. Oncol., 1, 41-65 (1982). Tanto HF como bicalutamida son antiandrógenos no esteroideos. La bicalutamida es un antiandrógeno no esteroideo más reciente que originalmente se pensaba que tenía una actividad antiandrógena pura sin actividad agonista. Tiene una semi-vida más prolongada (6 días) y una mayor afinidad de unión a AR que HF. Verhelst y col., Clin. Endocrinol., 41, 525-530 (1994). (a) Kelly y col., J. Urol. (1993), 149, 607-609; (b) Scher y col., Prostate Cancer. J. Clin. Oncol., 11, 1566-1572 (1993).

Aunque la terapia hormonal antiandrógena se ha usado ampliamente para el tratamiento del cáncer de próstata, algunos antiandrógenos pueden actuar como agonistas de AR, lo cual puede producir "síndrome de abstinencia de antiandrógenos". Miyamoto y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU, 95, 7379-7384 (1998). Una hipótesis aceptada en la actualidad postula que mutaciones en receptores de andrógenos pueden contribuir al porqué HF, el metabolito activo de flutamida, puede activar los genes diana del receptor de andrógenos y estimular el crecimiento de cáncer de próstata. Miyamoto y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU, 95, 7379-7384 (1998). Se usa el mismo mecanismo para explicar el "síndrome de abstinencia de flutamida", en el que los pacientes que experimentan un aumento en el antígeno específico de próstata (PSA) mientras están tomando flutamida tienen una disminución en el PSA después de la retirada del tratamiento. De hecho, HF puede activar los genes diana del receptor de andrógenos, tales como PSA y VTMR-RTL (un gen indicador que expresa el elemento de respuesta a andrógenos), en presencia de ARA70, el primer co-activador del receptor de andrógenos identificado. Yeh y col., The Lancet, 349, 852-853 (1997). Como este síndrome normalmente conduce al fracaso de la terapia de ablación androgénica, es deseable desarrollar mejores antiandrógenos sin actividad agonista.

La curcumina diarilheptanoide fenólica (1) es el pigmento principal de la cúrcuma. La curcumina y sus análogos muestran una potente actividad antioxidante, actividad antiinflamatoria, Nurfina y col., Eur. J. Med. Chem., 32, 321-328 (1997), citotoxicidad contra células tumorales, Syu y col., J. Nat. Prod., 61, 1531-1534 (1998), actividades promotoras antitumorales, Sugiyama y col., Biochem. Pharmacol., 52, 519-525 (1996). Ruby y col., Cancer Lett., 94, 79-83 (1995) y actividad antiangiogénica (J.L. Arbiser y col. Mol. Med.4: 376 (1998)).

Se ha informado de dos diarilheptanoides cíclicos, 13-oxomiricanol y miricanona, que muestran potentes efectos de promoción antitumoral sobre la carcinogénesis cutánea de ratón iniciada por DMBA e inducida por TPA. Ishida y col., Cancer Lett., 159, 135-140 (2000). En el estudio de la presente invención, se han preparado varios análogos de curcumina nuevos y se han evaluado para determinar su actividad antagonista frente al AR en presencia del coactivador del receptor de andrógenos, ARA70, usando dos líneas celulares de cáncer de próstata humano, PC-3 y DU-145. Las células PC-3 son células tumorales independientes de andrógenos que no expresan AR funcional. Las células DU-145 son células tumorales independientes de andrógenos que tampoco expresan AR funcional.

Sumario de la invención

De acuerdo con una realización de la presente invención, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

en la que:

cada uno de R₁ y R₂ se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, nitro, amino y dialquilamino;

cada uno de R₃ y R₄ se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidroxilo, alcoxi y -OR₇C(O)R₈, en el que

R₇ es alquileno de C₁ a C₄ y R₈ es alcoxi;

cada uno de R₅ y R₆ se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halógeno y nitro;

X₁ es N, o X₁ es C unido a un H, alcoxi o nitro; y

X₂ es N, o X₂ es C unido a un H, alcoxi o nitro,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea curcumina,

para su uso en un procedimiento para tratar a un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos.

De acuerdo con otras realizaciones más de la presente invención, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de un sujeto aquejado de calvicie.

De acuerdo con otras realizaciones más de la presente invención, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de un sujeto aquejado de hirsutismo.

De acuerdo con otras realizaciones más de la presente invención, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de un sujeto aquejado de acné.

De acuerdo con otras realizaciones más de la presente invención, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de un sujeto aquejado de un trastorno conductual.

De acuerdo con otras realizaciones más de la presente invención, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para inhibir la espermatogénesis en un sujeto macho.

De acuerdo con otras realizaciones más de la presente invención, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricación de un medicamento para su uso en un procedimiento para tratar a un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos, para su uso en un procedimiento para tratar a un sujeto aquejado de calvicie, para su uso en un procedimiento para tratar a un sujeto aquejado de hirsutismo, para su uso en un procedimiento para tratar a un sujeto aquejado de acné, para su uso en un procedimiento para tratar a un sujeto aquejado de un trastorno conductual o para su uso en un procedimiento para inhibir la espermatogénesis...

1. Un compuesto de fórmula (I):

en la que:

cada uno de R₁ y R₂ se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, nitro, amino y dialquilamino;

cada uno de R₃ y R₄ se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidroxilo, alcoxi y -OR₇C(O)R₈, en el que R₇ es alquileno de C₁ a C₄ y R₈ es alcoxi;

cada uno de R₅ y R₆ se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halógeno y nitro;

X₁ es N, o X₁ es C unido a un H, alcoxi o nitro; y

X₂ es N, o X₂ es C unido a un H, alcoxi o nitro,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea curcumina,

para su uso en un procedimiento para tratar a un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos.

2. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada uno de R₅ y R₆ se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno y nitro.

3. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R₅ o R₆ es nitro.

4. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X₁ es N o X₁ es C unido a un nitro; y X₂ es N o X₂ es C unido a un nitro.

5. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X₁ o X₂ es C unido a nitro.

6. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R₃ o R₄ es -OR₇C(O)R₈.

7. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que compuesto de fórmula (I) es:

8. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que compuesto de fórmula (I) es:

9. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que compuesto de fórmula (I) es:

10. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que compuesto de fórmula (I) es:

11. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que compuesto de fórmula (I) es:

12. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el cáncer relacionado con andrógenos se selecciona entre el grupo constituido por cáncer de piel, cáncer microcítico de pulmón, cáncer testicular, linfoma, leucemia, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer de ovario, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de hígado y cáncer de próstata.

13. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el procedimiento de tratamiento de un sujeto mediante la inhibición de un crecimiento de células tumorales o cancerosas relacionado con andrógenos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que: en el que dicho sujeto está aquejado de síndrome de abstinencia de antiandrógenos.

14. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en un procedimiento para tratar a un sujeto aquejado de calvicie.

15. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en un procedimiento para tratar a un sujeto aquejado de hirsutismo.

16. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en un procedimiento para tratar a un sujeto aquejado de acné.

17. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en un procedimiento para tratar a un sujeto aquejado de un trastorno conductual.

18. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en un procedimiento para inhibir la espermatogénesis en un sujeto macho.

19. Uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en la fabricación de un medicamento para su uso en un procedimiento como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.

20. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10.

21. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10.

22. La formulación farmacéutica de la reivindicación 21, en la que dicho vehículo es un vehículo acuoso.

23. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, para su uso en terapia.

24. Un procedimiento para inducir la actividad antagonista del receptor de andrógenos, que comprende poner en contacto una célula in vitro con una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.