Un compuesto de fórmula I

Moduladores de receptores nicotínicos a7 de acetilcolina y usos terapéuticos de los mismos.

La presente invención se refiere a compuestos con actividad agonista del receptor nicotínico a7 de acetilcolina (nAChR a7), a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que contiene los contienen y al uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas.

Antecedentes de la invención

Numerosas observaciones recientes señalan un efecto neuroprotector potencial de la nicotina en diversos modelos de neurodegeneración en animales y en células cultivadas, que implican lesiones excitotóxicas (1-5), privación trófica (6), isquemia (7), traumatismo (8), muerte neuronal mediada por AB (9-11) y degeneración neuronal mediada por agregación de proteínas (9;12). En muchos casos en los que la nicotina presenta un efecto neuroprotector, se ha achacado a una implicación directa de los receptores que comprenden el subtipo a7 (7; 11-15), lo que sugiere que la activación de los receptores nicotínicos de acetilcolina que contienen el subtipo a7 pueden contribuir decisivamente en la mediación de los efectos neuroprotectores de la nicotina. Los datos disponibles sugieren que el receptor nicotínico a7 de acetilcolina representa una diana molecular válida para el desarrollo de agonistas/moduladores positivos activos como moléculas neuroprotectoras. De hecho, los agonistas del receptor nicotínico a7 ya se han identificado y evaluado como posibles guías para el desarrollo de fármacos neuroprotectores (16-20). La implicación del receptor nicotínico a7 de acetilcolina en procedimientos inflamatorios se ha descrito también recientemente (21). De esta manera, el desarrollo de nuevos moduladores de este receptor debería conducir a nuevos tratamientos de enfermedades neurológicas, psiquiátricas e inflamatorias.

Sumario de la invención

La invención proporciona compuestos que actúan como agonistas totales o parciales en el receptor nicotínico a7 de acetilcolina (nAChR a7), composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades que pueden beneficiarse de la activación del receptor nicotínico alfa 7 de acetilcolina tales como trastornos neurológicos y psiquiátricos, en particular enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia.

Técnica anterior conocida

Se encontró que se describían diferentes compuestos heterocíclicos que llevan un nitrógeno básico y que presentan afinidad por el receptor muscarínico de acetilcolina o reivindicados para su uso en la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, compuestos con actividad sobre los receptores muscarínicos (documentos US652852; WO2001005763; WO9950247); derivados de 1-piperidin-4-il-4-pirrolidin-3-il piperazina sustituida (documento WO2004056799); preparación de derivados de 4-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-azepano sustituido (documento WO2004056805); nuevos compuestos distintos de imidazol (documento WO02072570); antagonistas de la sustancia P (documento WO0130348).

Las 1-(piperidinil 1,2-disustituido)-4-sustituido piperazinas y los derivados de 1,4-sustituido di-piperidin-4-il-piperazina se presentan en los documentos WO200411045 y WO2004110415, respectivamente.

Descripción de la invención

En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I

en la que:

A es N;

a es un número entero de 1 a 3;

b es 0, 1 ó 2;

X es un grupo de fórmula:

en la que:

Z es CH₂, N, O;

p es 0 ó 1;

T' representa, independientemente uno de otro cuando p es mayor de 1, alquilo (C₁-C₆) lineal, ramificado o cíclico, trihaloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino; alcoxi (C₁-C₆)-alquilo (C₁-C₆) lineal, ramificado o cíclico; alquil (C₁-C₆) aminocarbonilo lineal, ramificado o cíclico; carbamoilo; o, cuando p es 2 ó 3, dos sustituyentes T' forman un anillo de 5 a 8 miembros con unión espiro o condensada;

q y q' son, independientemente uno de otro, números enteros de 1 a 4;

Q es un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros;

R representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: halógeno; hidroxi; mercapto; ciano; nitro; amino; alquilo (C₁-C₆) lineal, ramificado o cíclico, trihaloalquilo, alcoxi o alquilcarbonilo; alquil (C₁-C₆) carbonilamino lineal, ramificado, o cíclico; mono- o di-alquil (C₁-C₆) amino lineal, ramificado, o cíclico o alquilaminocarbonilo; carbamoílo; alcoxi (C₁-C₆)-alquilo (C₁-C₆) lineal, ramificado o cíclico;

j es 0, 1 ó 2;

R' representa, independientemente uno de otro cuando j = 2, halógeno; hidroxi; trihalometilo; trihalometoxi; alquilo (C₁-C₆) lineal, ramificado o cíclico, trihaloalquilo, alcoxi, hidroxialquilo.

Se prefieren particularmente aquellos compuestos de fórmula I en la que:

A es N;

a es un número entero de 1 a 2;

b es 0, 1 ó 2;

X es un grupo de fórmula:

en la que:

Z es CH₂;

p es 0;

q y q' son, independientemente uno de otro, números enteros de 1 a 3;

Q es un anillo aromático de 5 a 10 miembros;

R representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: halógeno; alquilo (C₁-C₃) lineal, ramificado o cíclico, alcoxi; alquil (C₁-C₃) carbonilamino lineal, ramificado, o cíclico; mono- o di, alquil (C₁-C₃) aminocarbonilo lineal, ramificado, o cíclico; carbamoílo;

j es 0.

Son aún más preferidos aquellos compuestos en los que ambos Q y R son fenilo.

Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse por numerosas rutas sintéticas entre las cuales están las ilustradas en los Esquemas 1, 2, y 3 a continuación.

a) Esquema 1:

De acuerdo con el Esquema 1, ejemplificado aquí por a = 2 y A = N, una amina 1 se hace reaccionar en condiciones de alquilación reductora, tal como por ejemplo por tratamiento con triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o borohidruro sódico, en presencia de una cantidad catalítica de ácido, tal como por ejemplo ácido acético o ácido fórmico, en un disolvente orgánico tal como por ejemplo diclorometano o tetrahidrofurano, con una cetona cíclica 2 que contiene una funcionalidad amina protegida, ejemplificado aquí por terc-butoxicarbonilo. Otros grupos protectores adecuados pueden representarse mediante benciloxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, y cualquier otro grupo protector de amina como se describe en Greene, T. y Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999. La amina 3 obtenida de esta manera se modifica adicionalmente por retirada del grupo protector, por ejemplo en el caso del grupo terc-butoxicarbonilo, por tratamiento con ácido trifluoroacético en diclorometano o con ácido clorhídrico en metanol o con cualquier otro procedimiento adecuado como se describe en la Ref. 1, para obtener la amina 4. La amina 4 se hace reaccionar después con un isocianato, ejemplificado aquí por un fenilisocianato, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o mezclas de los mismos, para producir las ureas Ia. En el caso de que R sea un halógeno o un éster de ácido bórico, Ia puede procesarse adicionalmente -por ejemplo mediante una reacción de acoplamiento cruzado, por ejemplo en las condiciones descritas como condiciones de acoplamiento de Suzuki (Suzuki, A. Pure and Appl. Chem. 1994 66 213-222),...

1. Un compuesto de fórmula I

en la que:

A es N;

a es un número entero de 1 a 3;

b es 0, 1 ó 2;

X es un grupo de fórmula:

en la que:

Z es CH₂, N, O;

p es 0 ó 1;

T' representa, independientemente uno de otro cuando p es mayor de 1, alquilo (C₁-C₆) lineal, ramificado o cíclico, trihaloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino; alcoxi (C₁-C₆)-alquilo (C₁-C₆) lineal, ramificado o cíclico; alquil (C₁-C₆) aminocarbonilo lineal, ramificado o cíclico; carbamoílo; o, cuando p es 2 ó 3, dos sustituyentes T', con los átomos del anillo X a los que están unidos, forman un anillo de 5 a 8 miembros con unión espiro o condensada;

q y q' son, independientemente uno de otro, números enteros de 1 a 4;

Q es un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros;

R representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: halógeno; hidroxi; mercapto; ciano; nitro; amino; alquilo (C₁-C₆) lineal, ramificado o cíclico, trihaloalquilo, alcoxi o alquilcarbonilo; alquil (C₁-C₆) carbonilamino lineal, ramificado, o cíclico; mono- o di, alquil (C₁-C₆) amino lineal, ramificado, o cíclico o alquilaminocarbonilo; carbamoílo; alcoxi (C₁-C₆)-alquilo (C₁-C₆) lineal, ramificado o cíclico;

j es 0, 1 ó 2;

R' representa, independientemente uno de otro cuando j = 2, halógeno; hidroxi; trihalometilo; trihalometoxi; alquilo (C₁-C₆) lineal, ramificado o cíclico, trihaloalquilo, alcoxi, hidroxialquilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la que:

A es N;

a es un número entero de 1 a 2;

b es 0, 1 ó 2;

X es un grupo de fórmula:

en la que:

Z es CH₂;

p es 0;

q y q' son, independientemente uno de otro, números enteros de 1 a 3;

Q es un anillo aromático de 5 a 10 miembros;

R representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: halógeno; alquilo (C₁-C₃) lineal, ramificado o cíclico, alcoxi; alquil (C₁-C₃) carbonilamino lineal, ramificado, o cíclico; mono- o di, alquil (C₁-C₃) aminocarbonilo lineal, ramificado, o cíclico; carbamoílo;

j es 0.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que ambos Q y R son fenilo.

4. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos, psiquiátricos, cognitivos, inmunológicos e inflamatorios.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

7. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 5 y 6, para el tratamiento de demencia senil, trastornos de déficit de atención, enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia.