Un método de alterar la composición del alcaloide de una planta de adormidera que comprende la etapa de aplicar una cantidad eficaz de un compuesto de acilciclohexanodiona o de su sal aceptable en agricultura a dicha planta de adormidera o a un lugar de la misma

Método para modificar la composición de alcaloides en plantas de adormidera.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la producción mejorada de alcaloides a partir de plantas de adormidera. Más específicamente, la presente invención se refiere a la aplicación de determinados compuestos, incluyendo los compuestos de ciclohexanodiona, a las plantas de adormidera y/o a los loci con objeto de alterar la composición de los alcaloides.

Antecedentes de la invención

El opio o adormidera de aceite, Papaver somniferum, es una planta anual erguida que se recolecta con objeto de producir alcaloides tales como morfina, tebaína, oripavina, codeína, pseudomorfina y similares. Se extraen alcaloides de las cápsulas de adormidera de Papaver somniferum por dos métodos comerciales. En un método, se corta la cápsula inmadura y se recoge el látex de la herida. El látex secado al aire es el opio que contiene alcaloides.

En un segundo método, las cápsulas de adormidera madura y los tallos de cápsula de adormidera se recogen, y se trillan para eliminar las semillas y formar una paja. Cuando es necesario, la paja se se seca hasta un contenido en agua inferior a 16%. La extracción con disolvente, agua o fluido supercrítico, tal como CO₂, se emplea habitualmente para eliminar los alcaloides de la paja para producir un "concentrado de paja de adormidera".

Aunque la tebaína no tiene ninguna utilización médica directa, durante los últimos años, la demanda de este alcaloide ha aumentado ya que es la materia prima para la producción de fármacos semisintéticos con propiedades analgésicas, antitusígenas y sedantes. Hidrocodona, tebacón, oxicodona y drotebanolare son otros fármacos útiles que pueden derivarse de la tebaína. La naloxona preparada a partir de la tebaína se utiliza como antagonista en el tratamiento de los adictos a la morfina y la heroína. La etorfina y alguno de sus análogos conocidos como compuestos de Bentley preparados a partir de la tebaína tienen una actividad mucho mayor que la morfina y se utilizan en medicina veterinaria y en la captura de animales salvajes. Los aductos de Diels-Adler de la tebaína se preparan fácilmente con altos rendimientos y son de gran interés.

La disponibilidad de la tebaína está limitada y su coste es elevado. Una razón de la limitada disponibilidad de la tebaína, y de su elevado coste, es que la síntesis completa es difícil. Todavía, continúa habiendo demanda de tebaína. Una segunda razón de la disponibilidad limitada de tebaína, y de su elevado coste, es que la fuente principal de tebaína es por extracción de la planta adormidera, Papaver somniferum.

La morfina, es el principal alcaloide que se acumula en las cápsulas de Papaver somniferum. Además, según el Índice Merck, 11ª edición, el látex secado al aire contiene alcaloides en las cantidades mostradas en la Tabla I.

TABLA 1

Como puede apreciarse, en la tabla anterior el rendimiento de la tebaína y la oripavina se confunde con el de otros alcaloides. Así, el suministro de tebaína y oripavina está en gran grado limitado a alguna fracción de la demanda de morfina.

Como se aprecia en la Tabla I la oripavina no se recupera de Papaver somiferum con ningún rendimiento práctico. Dado que la oripavina no ha sido solicitada tradicionalmente en las mismas cantidades que la tebaína, no ha existido ninguna insuficiencia real de este material. Sin embargo actualmente se está cultivando cada vez más Papaver somniferum para la producción de oripavina destinada al mercado farmacéutico.

Tradicionalmente, se ha utilizado trinexapac-etil, un compuesto de acilciclohexanodiona como regulador del crecimiento de la planta, que reduce el crecimiento del tallo por inhibición de la prolongación del internodo.

Es absorbido por el follaje con desplazamiento a la yema de crecimiento. Utilizado normalmente en céspedes muy bien mantenidos, ha desempeñado una función en la evaluación de modelos de supresión del crecimiento y en la supresión de la formación de inflorescencia. Más usos de trinexapac-etil incluyen la prevención de encamado en cereales, en el aceite de colza invernal y como activador de maduración en la caña de azúcar. Prohexadiona cálcica es la sal cálcica de otro compuesto de acilciclohexanodiona y es un regulador y retardador del crecimiento de plantas y, como el trinexapac-etil, se ha utilizado también como agente anti-encamado en cereales de grano pequeño. Podría utilizarse también como retardador de crecimiento en césped, cacahuetes, flores y para inhibir el alargamiento de nuevas ramitas de frutales.

En la investigación que conduce hasta la presente invención, los inventores inesperadamente descubrieron que la aplicación de determinados reguladores del crecimiento de plantas, tales como los compuestos de acilciclohexanodiona, a plantas de adormidera alteraron la composición del alcaloide de una planta de adormidera, en particular disminuyendo la proporción de morfina y aumentando la proporción de tebaína y oripavina en plantas de adormidera cuando se compara con plantas de referencia a las que no se habían aplicado los reguladores del crecimiento de la planta.

Compendio de la invención

La presente invención proporcionar a continuación un método de alteración de la composición del alcaloide de una planta de adormidera que comprende la etapa de aplicar una cantidad eficaz de un compuesto de acilciclohexanodiona o de una sal aceptable en agricultura o uno de sus ésteres a dicha planta de adormidera o a un lugar de la misma.

Otro aspecto de la invención proporciona un método para disminuir la proporción de morfina y/o aumentar la proporción de tebaína y/o oripavina en una planta de adormidera que comprende la etapa de aplicación de una cantidad eficaz de un compuesto de acilciclohexanodiona o de una sal aceptable en agricultura o de uno de sus ésteres a dicha planta de adormidera o a un lugar de la misma.

Todavía otro aspecto de la invención proporciona un método de producción de tebaína y/o oripavina que comprende las etapas siguientes:

(i) aplicar una cantidad eficaz de un compuesto de acilciclohexanodiona o de una sal aceptable en agricultura o de uno de sus ésteres a una planta de adormidera o a un lugar de la misma;
(ii) recolectar cápsulas de adormidera para producir una paja de la planta de adormidera; y
(iii) extraer tebaína y/o oripavina de la paja.

Incluso aún otro aspecto de la invención proporciona un método de producción de tebaína y/o oripavina que comprende las etapas siguientes:

(i) aplicar una cantidad eficaz de un compuesto deacilciclohexanodiona o de su sal aceptable en agricultura o de uno de sus ésteres a una planta de adormidera o un lugar de la misma;
(ii) recolectar y secar las cápsulas verdes de adormidera procedentes de la planta de adormidera para producir opio; y
(iii) extraer tebaína y/o oripavina del opio.

En una realización preferida, el acilciclohexanodiona compuesto de o una sal aceptable en agricultura o de uno de sus ésteres es trinexapac-etil o prohexadiona cálcica.

Preferiblemente, la etapa de extracción en (iii) comprende un disolvente o extracción acuosa para formar un concentrado de paja de adormidera.

En otro aspecto de la invención se proporciona un método de alteración de la composición del alcaloide de una planta de adormidera que comprende la etapa de aplicación de una cantidad eficaz de una sal aceptable en agricultura o de uno de sus ésteres a dicha planta de adormidera o a un lugar de la misma.

Aún todavía en otro aspecto de la invención, se proporciona un método para disminuir la proporción de morfina y/o aumentar la proporción de tebaína y/o oripavina en una planta de adormidera que comprende la etapa de aplicación de una cantidad eficaz de una sal aceptable en agricultura o de uno de sus ésteres a dicha planta de adormidera o a un lugar de la misma.

Todavía otro aspecto de la invención se proporciona un método de producción de tebaína y/o oripavina que comprende las etapas siguientes:

(i) aplicar una cantidad eficaz...

1. Un método de alterar la composición del alcaloide de una planta de adormidera que comprende la etapa de aplicar una cantidad eficaz de un compuesto de acilciclohexanodiona o de su sal aceptable en agricultura a dicha planta de adormidera o a un lugar de la misma.

2. Un método de disminuir la proporción de morfina en una planta de adormidera que comprende la etapa de aplicar una cantidad eficaz de un compuesto de acilciclohexanodiona o de su sal aceptable en agricultura a dicha planta de adormidera o a un punto de la misma.

3. Un método de aumentar la proporción de tebaína y/o de oripavina en una planta de adormidera que comprende la etapa de aplicar una cantidad eficaz de un compuesto de acilciclohexanodiona o de su sal aceptable en agricultura a dicha planta de adormidera o a un punto de la misma.

4. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que dicho compuesto de acilciclohexanodiona es un compuesto de Fórmula (I):

en la que

R se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; y

R₁ es alquilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;

o una sal aceptable en agricultura o uno de sus ésteres.

5. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que dicho compuesto de acilciclohexanodiona es un compuesto de Fórmula (II):

en la que

R₁ es alquilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; y

A es OR₂ o NR₃R₄ en el que R₂ se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; y

R₃ y R₄ se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; o

uno de R₃ o R₄ es alcoxi y el otro definido anteriormente o R₃ y R₄ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 eslabones que pueden contener un átomo de oxígeno o azufre adicional;

o una sal aceptable en agricultura o uno de sus ésteres.

6. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que dicho compuesto de acilciclohexanodiona o una sal aceptable en agricultura del mismo se selecciona del grupo consistente en trinexapac-etil y prohexadiona cálcica.

7. El método según la reivindicación 4 en el que dicho compuesto de acilciclohexanodiona es trinexapac-etilo.

8. El método según la reivindicación 7 en el que la cantidad eficaz de dicho compuesto aplicado es al menos 4 g por hectárea.

9. El método según la reivindicación 8 en el que la cantidad eficaz de dicho compuesto aplicado varía desde 125 g por hectárea hasta 500 g por hectárea.

10. El método según la reivindicación 8 en el que la cantidad eficaz de dicho compuesto es 500 g por hectárea cuando se aplica a aumentar la proporción de la tebaína en una de planta de adormidera o un punto de la misma.

11. El método según la reivindicación 8 en el que la cantidad eficaz de dicho compuesto aplicado es 250 g por hectárea para aumentar la proporción de la oripavina en una planta de adormidera o un punto de la misma.

12. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que dicha composición se aplica durante al menos una de las etapas de crecimiento seleccionadas del grupo consistente en 10-12 hojas, cubierta de tierra, crecimiento rápido, brote de yema y enganche.

13. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que dicha composición se aplica durante al menos una de las etapas de crecimiento seleccionadas del grupo consistente en 10-12 hojas, crecimiento rápido, brote de yema y enganche cuando se aplica a aumentar la proporción de oripavina en una planta de adormidera o un punto de la misma.

14. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que dicha composición se aplica durante al menos una de las etapas de crecimiento seleccionadas del grupo consistente en cubierta de tierra, crecimiento rápido, brote de yema, enganche y floración temprana cuando se aplica a aumentar la proporción de tebaína en una planta de adormidera o un punto de la misma.

15. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en el que el método comprende además aplicar a la planta de adormidera, o un punto de la misma una cantidad eficaz de jasmonato de metilo o una sal aceptable en agricultura del mismo.

16. El método según la reivindicación 15 en el que la cantidad eficaz de jasmonato de metilo o una sal aceptable en agricultura del mismo aplicado es 10 ml a 1,0 l por hectárea.

17. El método según la reivindicación 15 en el que la cantidad eficaz de jasmonato de metilo o una sal aceptable en agricultura del mismo aplicado es de 600 ml por hectárea.

18. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que la acilciclohexanodiona y el jasmonato de metilo se aplica por separado.

19. El método según la reivindicación 5 en el que el compuesto de acilciclohexanodiona es prohexadiona cálcica.

20. El método según la reivindicación 19, en el que la cantidad eficaz de dicho compuesto aplicado es al menos 5 g por hectárea.

21. El método según la reivindicación 20, en el que la cantidad eficaz de dicho compuesto aplicado es al menos 300 g por hectárea.

22. El método según la reivindicación 21, en el que la composición se aplica durante al menos una de las etapas de crecimiento seleccionadas del grupo consistente en etapas de brote de yemas, enganche, floración temprana y floración total.

23. El método según la reivindicación 22, en el que la composición se aplica durante las etapas de brote de yemas o enganche.

24. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que la composición se aplica en una sola aplicación.

25. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que la composición se aplica en más de una aplicación.

26. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en el que la composición comprende además clopyralid.

27. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el que la composición comprende al menos un fungicida.

28. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en el que la composición se aplica a una variedad de morfina o una variedad de tebaína.

29. Un método de producción de tebaína y/o oripavina que comprende las etapas siguientes:

(i) aplicar una cantidad eficaz de un compuesto de acilciclohexanodiona o una sal aceptable en agricultura del mismo a una planta de adormidera o un punto de la misma;
(ii) recolectar cápsulas de adormidera para producir paja de la planta de adormidera; y
(iii) extraer tebaína y/o oripavina de la paja.

30. Un método de producción de tebaína y/o oripavina que comprende las etapas siguientes:

(i) aplicar una cantidad eficaz de un compuesto de acilciclohexanodiona o una sal aceptable en agricultura del mismo a una planta de adormidera o un punto de la misma;
(ii) recoger y secar cápsulas inmaduras de adormidera de la planta de adormidera para producir opio; y
(iii) extraer tebaína y/o oripavina del opio.

31. El método de la reivindicación 29, en el que dicha extracción comprende extracción con disolvente o acuosa para formar un concentrado de paja de adormidera.

32. El método de reivindicación 29 o 30 en el que el compuesto de acilciclohexanodiona o la sal aceptable en agricultura del mismo es trinexapac-etilo o prohexadiona cálcica.